sábado, 2 de março de 2024

Estimulação cerebral profunda adaptativa de duplo alvo em casa na doença de Parkinson com controle proporcional

March 2024 - Resumo

A estimulação cerebral profunda contínua (cDBS) do núcleo subtalâmico (STN) ou globo pálido é um tratamento eficaz para os sintomas motores da doença de Parkinson. O benefício relativo de uma região sobre a outra é de grande interesse, mas geralmente não pode ser comparado no mesmo paciente. DBS simultâneo de ambas as regiões pode aumentar sinergicamente o benefício terapêutico. O DBS contínuo é limitado pela falta de resposta aos sintomas dinâmicos e flutuantes intrínsecos à doença. O DBS adaptativo (aDBS) ajusta a estimulação em resposta a biomarcadores para melhorar a eficácia, os efeitos colaterais e a eficiência. Combinamos DBS bilateral de STN e globo pálido (DBS de alvo duplo) em um ensaio clínico prospectivo dentro dos participantes em seis pacientes com doença de Parkinson (n = 6, 55-65 anos, n = 2 mulheres).

O cDBS de alvo duplo foi testado para controle dos sintomas da doença de Parkinson anualmente durante 2 anos, medido por escalas de classificação motora, em tempo hábil, sem discinesia e redução de medicação. Experimentos de amplitude aleatória sondaram a dinâmica do sistema para estimar parâmetros para aDBS. Em seguida, implementamos aDBS proporcional mais integral usando uma nova arquitetura distribuída (fora do implante). No ambiente domiciliar, coletamos escores de tremor e discinesia, bem como amplitudes individualizadas de β e DBS.

O cDBS de alvo duplo reduziu os sintomas motores medidos pela Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) em um grau maior do que qualquer região isoladamente (P <0,05, modelo linear misto) na coorte. A amplitude das oscilações β no STN correlacionou-se com a velocidade dos movimentos de preensão manual para cinco dos seis participantes (P <0,05, correlação de Pearson). Experimentos de amplitude aleatória forneceram informações sobre janelas temporais para evitar artefatos de estimulação e demonstraram uma correlação entre a amplitude STN β e a amplitude DBS. O controle proporcional mais integral do aDBS reduziu a potência média, preservando os escores UPDRS III na clínica (P = 0,28, classificação sinalizada de Wilcoxon) e escores de tremor e discinesia durante testes cegos em casa (n = 3, P> 0,05, soma classificada de Wilcoxon ). No ambiente doméstico, as reduções de potência DBS foram leves, mas significativas.

O cDBS de alvo duplo pode oferecer uma melhora no tratamento dos sintomas motores da doença de Parkinson em relação ao DBS do STN ou do globo pálido sozinho. Quando combinado com aDBS proporcional mais integral, o poder de estimulação pode ser reduzido, preservando ao mesmo tempo o benefício aumentado do DBS de alvo duplo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Academic oup.

Enfrentar os fatores de risco vasculares como uma possível intervenção modificadora da doença de Parkinson

02 March 2024 - Background

O cenário de tratamento testado para a doença de Parkinson (DP) é extenso, mas até agora não existe terapia modificadora da doença. À medida que a fisiopatologia da DP se torna ainda mais desvendada, novos alvos de intervenção podem surgir. Evidências substanciais apontam para a alfa-sinucleína como uma proteína patogênica possivelmente importante nesta doença, tornando-a um alvo terapeuticamente interessante1. No entanto, tal como vimos no campo da doença de Alzheimer, onde a abordagem aos depósitos patológicos mais proeminentes (amilóide) produziu resultados decepcionantes2, os mecanismos que contribuem para a neurodegeneração na DP são complexos e vão muito além da agregação de alfa-sinucleína. Na verdade, vários ensaios recentes que visaram especificamente a alfa-sinucleína não mostraram sinais de um efeito modificador da doença nas escalas clínicas ou nos resultados imagiológicos3, lançando dúvidas sobre a viabilidade de uma abordagem apenas com anti-alfa-sinucleína4. Surge a questão de saber se atingir um único alvo patogénico será suficiente para modificar o curso da DP e se uma abordagem terapêutica complementar, mais multifacetada e abrangente seria mais eficaz.

Aqui, propomos opções terapêuticas adicionais de um ângulo diferente, nomeadamente visando os fatores de risco que contribuem para a doença cerebral de pequenos vasos (SVD - small vessel disease) incluindo enfartes lacunares e lesões da substância branca. DP e SVD são condições comuns e sua incidência aumenta com a idade. É importante ressaltar que a SVD é comumente observada em neuroimagem na DP. Tais lesões vasculares podem ser identificadas durante a primeira avaliação em pacientes de novo, mas aparecem mais comumente mais tarde no curso da doença5,6. Tanto a gravidade quanto a progressão da SVD foram independentemente associadas ao incidente de parkinsonismo7. Quando a SVD está presente na DP, impacta negativamente os sintomas clínicos da DP. Isto inclui uma piora da marcha, da cognição e do humor, e pode muito bem estar associado a uma aceleração adicional do curso já progressivo da DP6,8. A gravidade da SVD correlaciona-se com o escore motor de Hoehn e Yahr9. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Aluno de doutorado de Michigan testando novo dispositivo para marcha de Parkinson

March 1, 2024 - Michigan doctoral student testing new device for Parkinson’s gait.

NewGate

Zambon ganha direitos exclusivos para terapia oral IPX203 na Europa

February 29, 2024 - Zambon gains exclusive rights to oral therapy IPX203 in Europe.

quinta-feira, 29 de fevereiro de 2024

Kenai Therapeutics garante US$ 82 milhões para terapia celular de Parkinson e testes clínicos oculares

29 Feb 2024 - Kenai Therapeutics, uma empresa pioneira de biotecnologia com sede em San Diego, anunciou o fechamento bem-sucedido de uma rodada de financiamento Série A de US$ 82 milhões, marcando um marco significativo na busca da indústria de biotecnologia para combater distúrbios neurológicos. Esta injeção financeira substancial, co-liderada pela Cure Ventures, The Column Group e Alaska Permanent Fund Corp, é destinada ao desenvolvimento de terapia celular inovadora destinada ao tratamento da doença de Parkinson, com a empresa já identificando seu principal medicamento candidato e planejando ensaios clínicos dentro do ano.

Revolucionando o tratamento da doença de Parkinson

A recente ronda de financiamento sublinha uma tendência crescente no sector da biotecnologia para a criação de terapias celulares que reflectem o sucesso observado no tratamento do cancro, mas que estão agora a ser adaptadas para enfrentar doenças neurológicas. O foco da Kenai Therapeutics na doença de Parkinson surge num momento crítico, quando milhões de pessoas em todo o mundo procuram tratamentos mais eficazes para esta condição debilitante. Com um roteiro claro e a identificação de um candidato a medicamento promissor, a empresa está preparada para embarcar em ensaios clínicos que poderão alterar fundamentalmente o cenário do tratamento do Parkinson.

Apoio Financeiro Estratégico

O envolvimento da Cure Ventures, The Column Group e Alaska Permanent Fund Corp nesta rodada de financiamento não apenas traz recursos financeiros substanciais para a Kenai Therapeutics, mas também adiciona uma camada de parceria estratégica. Estas entidades trazem para a mesa uma vasta experiência em investimento em saúde e um grande interesse em promover tratamentos inovadores para doenças desafiadoras. O seu apoio é uma prova do potencial que vêem na abordagem da Kenai Therapeutics à terapia celular e à sua aplicabilidade à doença de Parkinson, estabelecendo um precedente para futuros investimentos nesta área da medicina.

Olhando para o futuro: o caminho para os ensaios clínicos

Com as bases financeiras e estratégicas implementadas, a Kenai Therapeutics está agora se preparando para iniciar um ensaio clínico para seu principal candidato a medicamento no próximo ano. Esta etapa é crucial para determinar a eficácia e segurança da terapia celular proposta para a doença de Parkinson. O sucesso nestes ensaios poderá não só abrir caminho para um novo paradigma de tratamento, mas também estimular novas pesquisas e investimentos em terapias celulares para outras doenças neurológicas. À medida que a Kenai Therapeutics embarca nesta jornada, a comunidade biotecnológica e os pacientes assistem com esperançosa expectativa.

Ao testemunharmos os avanços da Kenai Therapeutics no sentido de revolucionar o tratamento da doença de Parkinson, as implicações mais amplas para a indústria biotecnológica e para aqueles que sofrem de doenças neurológicas não podem ser subestimadas. Este desenvolvimento representa um farol de esperança, não apenas para os pacientes de Parkinson, mas também para o futuro da terapia celular no tratamento de uma série de doenças. O sucesso da Kenai Therapeutics poderá muito bem inaugurar uma nova era de inovação médica, onde as terapias celulares se tornarão uma pedra angular na luta contra algumas das condições de saúde mais desafiadoras que a humanidade enfrenta hoje. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Bnnbreaking

Proteína ligada ao Parkinson também é fundamental para o funcionamento normal do cérebro: estudo do IIT Mandi

29 Feb 2024 - Protein linked to Parkinson's also key for normal brain work: IIT Mandi study.

quarta-feira, 28 de fevereiro de 2024

Casos de Parkinson são mais frequentes em regiões com forte uso de pesticidas

No estudo, os pesquisadores fizeram a revisão de registros médicos de 21,5 milhões de pessoas inscritas no Medicare em 2009 para determinar a taxa da doença de Parkinson em várias regiões do país

Os autores descobriram que os pesticidas e herbicidas simazina, atrazina e lindano tinham a relação mais forte com a doença de Parkinson - (crédito: Reprodução/Embrapa )

28/02/2024 - Pesquisadores dos Estados Unidos relatam um aumento de casos de doença de Parkinson em regiões do país onde há forte uso de pesticidas e herbicidas agrícolas. Um estudo preliminar divulgado ontem, e que será apresentado em abril no congresso da Academia Norte-Americana de Neurologia, identificou 14 substâncias tóxicas nas regiões das Montanhas Rochosas e das Grandes Planícies, associadas significativamente com a enfermidade neurodegenerativa.

No estudo, os pesquisadores fizeram a revisão de registros médicos de 21,5 milhões de pessoas inscritas no Medicare em 2009 para determinar a taxa da doença de Parkinson em várias regiões do país. Eles procuraram, então, uma possível relação entre a incidência da enfermidade e o uso de 65 pesticidas.

Os autores descobriram que os pesticidas e herbicidas simazina, atrazina e lindano tinham a relação mais forte com a doença de Parkinson. Quando dividiram os condados em 10 grupos com base na exposição a esse tipo de substância tóxica, constataram que os habitantes de locais com maiores aplicações de simazina tinham 36% mais probabilidade de apresentar o distúrbio degenerativo, comparado a níveis de exposição menores.

Para o herbicida atrazina, aqueles expostos à maior quantidade tinham 31% mais risco de ter Parkinson. Já o inseticida lindano associou-se a um risco 25% mais elevado. Os resultados permaneceram quando os pesquisadores ajustaram outros fatores que poderiam afetar o risco do mal, como poluição atmosférica. "É preocupante que estudos anteriores tenham identificado outros pesticidas e herbicidas como potenciais fatores de risco para a doença de Parkinson, e há centenas de pesticidas que ainda não foram estudados quanto a qualquer relação com a doença", disse Brittany Krzyzanowski, principal autora do estudo e cientista do Instituto Neurológico Barrow, no Arizona.

"Muitos estudos sugeriram a possibilidade de uma causa ambiental para o Parkinson", observa Chris Morris, professor sênior do Instituto de Pesquisa Clínica e Transnacional da Universidade de Newcastle, no Reino Unido. Ele cita um artigo, do ano passado, que encontrou associação da doença com a exposição a um químico específico, o tricloroetileno. "É necessário investigar muito mais para determinar essas relações e, esperançosamente, inspirar a tomada de medidas para reduzir o risco de doenças, reduzindo os níveis desses pesticidas. Fonte: Correio Braziliense.

terça-feira, 27 de fevereiro de 2024

Ter como alvo astrócitos reativos no cérebro pode levar a novos tratamentos

February 27, 2024 - Targeting reactive astrocytes in brain may lead to novel treatments.


Terapia combinada para inflamação no Parkinson pode entrar em ensaio clínico

COYA-301 visa promover células T reguladoras, modular respostas imunológicas

February 26, 2024 - Uma potencial terapia anti-inflamatória para a doença de Parkinson poderá ser avaliada em ensaios clínicos no próximo ano.

O tratamento investigativo combina uma formulação de baixa dosagem de interleucina-2 (IL-2) e fator estimulador de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), duas moléculas de sinalização naturais produzidas no corpo para ajudar a coordenar a atividade das células imunológicas.

A Coya Therapeutics desenvolverá ainda mais e, se aprovada, comercializará a terapia, na sequência de um recente acordo de licenciamento entre a empresa farmacêutica e a UNeMed, o escritório de transferência de tecnologia do Centro Médico da Universidade de Nebraska (UNMC).

Sabe-se que a inflamação desempenha um papel na doença de Parkinson, perda de neurônios

“Estamos extremamente entusiasmados com esta parceria. Coya está numa excelente posição para desenvolver esta nova terapia e trazê-la ao mercado, onde pode ter um impacto significativamente positivo nos cuidados de saúde”, disse Michael Dixon, PhD, presidente e CEO da UNeMed, num comunicado de imprensa da universidade.

A IL-2 e o GM-CSF atuam para aumentar a atividade das células T reguladoras, ou Tregs, células imunológicas que ajudam a manter o sistema imunológico do corpo sob controle, amortecendo as respostas imunológicas e inflamatórias excessivas.

As evidências mostram que pessoas com Parkinson e outras doenças neurodegenerativas tendem a ter inflamação elevada e níveis mais baixos de Treg. Acredita-se que essa desregulação inflamatória danifique e promova a morte das células nervosas.

A pesquisa conduzida nos laboratórios UNMC de Howard Gendelman, MD, e Lee Mosley, PhD, identificou pela primeira vez baixas doses de IL-2 como um potencial tratamento para Parkinson.

Os ratos tratados com IL-2 em doses baixas apresentaram níveis aumentados de Treg e, mais importante, maior sobrevivência das células nervosas produtoras de dopamina, cuja perda é uma causa do Parkinson.

Coya assinou um acordo de licença exclusivo com a UNeMed em junho de 2023, adquirindo os direitos do COYA 301, uma formulação de baixa dosagem de IL-2 projetada para aumentar a atividade das células T reguladoras e diminuir a inflamação na doença de Parkinson.

COYA 301 também está sendo desenvolvido como um tratamento potencial para a doença de Alzheimer. Num ensaio clínico inicial em oito pessoas com demência de Alzheimer, o COYA 301 mostrou potencial para melhorar os resultados cognitivos dos pacientes ao longo de quatro meses de tratamento.

Os resultados de um ensaio de prova de conceito de COYA 302, outra terapia combinada direcionada a Treg, em quatro pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA), sugeriram que o tratamento pode retardar a progressão da doença.

“Acreditamos que a disfunção Treg é o fio condutor que une muitas doenças neurodegenerativas”, disse Arun Swaminathan, PhD, diretor de negócios da Coya.

Outras pesquisas na UNMC combinaram então a IL-2 com o GM-CSF. Dados pré-clínicos mostram que a terapia combinada levou a um aumento de quatro a seis vezes nos Tregs quando comparado com IL-2 em dose baixa ou GM-CSF sozinho, informou a universidade.

“Essas duas licenças são baseadas em sólidos dados pré-clínicos de animais e se baseiam nos dados clínicos altamente promissores observados na ELA e na DA [doença de Alzheimer], e expandem a opcionalidade que Coya tem em discussões de parceria estratégica para executar futuros ensaios clínicos na doença de Parkinson, ”Swaminathan disse. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons NewsToday.

Ação da dopamina sobre o movimento ajuda a compreender Parkinson

Ilustração destacando o papel da dopamina no cérebro, com foco no movimento e na doença de Parkinson. [Imagem: Marcelo D. Mendonça et al. - 10.1016/j.cub.2024.01.067]

27/02/2024 - Dopamina e movimento

A dopamina, um mensageiro químico atuante no cérebro, é sobretudo conhecida pelo seu papel no modo como sentimos prazer e recompensa. No entanto, uma nova pesquisa da Fundação Champalimaud (Portugal) está chamando a atenção para o envolvimento crítico da dopamina no movimento, com implicações para a compreensão das funções motoras e do tratamento dos sintomas da doença de Parkinson.

Pense no ato de caminhar: É algo que a maioria das pessoas fisicamente aptas faz sem pensar. No entanto, trata-se na verdade de um processo complexo que envolve vários sistemas neurológicos e fisiológicos. A doença de Parkinson, por exemplo, é uma doença em que o cérebro perde lentamente células específicas, chamadas neurônios dopaminérgicos, o que resulta numa diminuição da força e da velocidade dos movimentos.

No entanto, há outro aspecto importante que também é afetado: A duração das ações. Uma pessoa com Parkinson pode não só mover-se mais lentamente, como também dar menos passos consecutivos antes de se imobilizar, no chamado travamento da marcha. O novo estudo mostra que os sinais dopaminérgicos afetam diretamente a duração das sequências de movimentos, o que nos aproxima um pouco mais da descoberta de novos alvos terapêuticos para melhorar a função motora na doença de Parkinson.

"A dopamina está intimamente associada à recompensa e ao prazer, sendo muitas vezes referida como o neurotransmissor do bem-estar," salienta o pesquisador Marcelo Mendonça. "Mas, para os indivíduos com Parkinson, que têm uma deficiência de dopamina, são normalmente as perturbações do movimento que mais afetam a sua qualidade de vida. Um aspecto que sempre nos interessou foi o conceito de lateralização. Na doença de Parkinson, os sintomas manifestam-se de forma assimétrica, começando frequentemente num lado do corpo antes de se declarar no outro. Com este estudo, quisemos explorar a teoria de que as células dopaminérgicas não se limitam a motivar-nos para o movimento, mas que também reforçam, especificamente, os movimentos do lado oposto do nosso corpo".

Ação da dopamina sobre o movimento ajuda a compreender Parkinson

É recente a descoberta de que o neurotransmissor dopamina controla o movimento. [Imagem: Maite Azcorra/Zachary Gaertner/Northwestern University]

Lateralidade

Foram duas descobertas marcantes, ambas mediadas pela dopamina: A primeira é que na verdade há dois tipos de neurônios dopaminérgicos misturados na mesma zona do cérebro.

E a ação de cada um deles é diferente: "Alguns neurônios ficavam ativos quando o camundongo estava prestes a mover-se, enquanto outros se iluminavam quando o camundongo recebia uma recompensa. Mas o que realmente nos chamou a atenção foi a forma como estes neurônios reagiam consoante a pata que o animal usava," contou Marcelo.

Em experimentos em animais, a equipe demonstrou que neurônios ativados pelo movimento se iluminavam mais quando os camundongos usavam a pata oposta ao lado do cérebro que estava sendo observado. Por exemplo, se o lado direito do cérebro estivesse sendo observado, os neurônios desse lado ficavam mais ativos quando o animal usava a pata esquerda, e vice-versa. Numa observação mais aprofundada, os cientistas descobriram então que a atividade desses neurônios relacionados com o movimento não só assinalava o início de um movimento, como também parecia codificar, ou representar, a duração das sequências de movimento - o animal tinha que pressionar uma alavanca para receber uma recompensa.

"Quanto mais o camundongo estivesse disposto a pressionar a alavanca com a pata oposta ao lado do cérebro que estávamos observando, mais ativos se tornavam os neurônios. Por exemplo, os neurônios do lado direito do cérebro ficavam mais excitados quando o camundongo usava a pata esquerda para pressionar a alavanca com mais frequência. Mas, quando o camundongo pressionava mais a alavanca com a pata direita, estes neurônios não apresentavam o mesmo incremento de excitação. Em outras palavras, estes neurônios não 'ligavam' apenas ao fato de o camundongo se mover ou não, mas também à quantidade de movimento e ao lado do corpo que se movia," explicou o pesquisador.

Ação da dopamina sobre o movimento ajuda a compreender Parkinson

Alguns cientistas já defendem que Parkinson não é uma doença única, mas duas doenças com sintomas diferentes. [Imagem: Gerd Altmann/Pixabay]

Perda de movimento

Para estudar a forma como a perda de dopamina afeta o movimento, os pesquisadores utilizaram uma neurotoxina que reduz seletivamente as células produtoras de dopamina em um dos lados do cérebro. Este método simula doenças como o Parkinson, em que os níveis de dopamina diminuem e o movimento se torna difícil.

A conclusão é que a redução da dopamina altera a forma como os camundongos pressionavam a alavanca com cada pata: A redução de dopamina em um dos lados levava a menos pressões de alavanca com a pata do lado oposto, enquanto a pata do mesmo lado não era afetada. Este resultado corrobora a influência lateralizada da dopamina sobre o movimento.

A expectativa da equipe é que suas descobertas sirvam de suporte para as pesquisas envolvendo os problemas de movimento na doença de Parkinson.

"Os diferentes sintomas observados nos doentes com doença de Parkinson poderão talvez estar relacionados com quais os neurônios dopaminérgicos que foram perdidos - por exemplo, os mais ligados ao movimento ou à recompensa. Isto poderia, potencialmente, permitir reforçar as estratégias de gestão da doença mais adaptadas ao tipo de neurônios dopaminérgicos perdidos, em especial porque sabemos agora que existem diferentes tipos de neurônios dopaminérgicos geneticamente definidos no cérebro," disse o professor Rui Costa. Fonte: Diário da Saúde.