Problemas de apatia e controle de impulsos muitas vezes coexistem com Parkinson

Em grupo de pacientes recém-diagnosticados, ambos os problemas comportamentais 'muito comuns'

Um homem, parecendo angustiado, é mostrado deitado de bruços em uma cama.

14 de fevereiro de 2024 - A apatia é frequentemente encontrada em pessoas com doença de Parkinson que também experimentam problemas com o controle de impulsos, embora os dois possam parecer opostos, mostra um estudo.

"Os médicos devem estar cientes de que [comportamentos de controle de impulsos] e apatia não podem ser simplesmente considerados como extremos independentes e opostos um do outro, e a coocorrência de [comportamentos de controle de impulso] e apatia é muito comum", escreveram os pesquisadores.

Os resultados também sugerem que pacientes com problemas de impulso e apatia são mais propensos a experimentar discinesia, ou movimentos descontrolados, como um efeito colateral da terapia de Parkinson levodopa.

O estudo, "Comportamentos de controle de impulso e apatia comumente co-ocorrem na doença de Parkinson de novo e predizem a incidência de discinesia induzida por levodopa", foi publicado no Journal of Affective Disorders.

Apatia, comportamentos de controle de impulsos entre os sintomas não motores de Parkinson

Os comportamentos de controle de impulsos, ou ICBs, são impulsos de busca de sensações difíceis de controlar, como o jogo compulsivo ou a alimentação. Os ICBs são um sintoma não motor comum da doença de Parkinson. A apatia, referindo-se à falta de motivação, também é um sintoma frequente de doença não motora.

Intuitivamente, ICBs e apatia parecem opostos – um é o desejo descontrolado de fazer algo, o outro é a ausência de desejo de fazer qualquer coisa. Usando essa estrutura, alguns pesquisadores propuseram que os pacientes de Parkinson podem existir em um espectro, com comportamentos de controle de impulsos em uma extremidade e apatia na outra. Mas está ficando claro que a relação entre os dois é muito mais matizada.

Um grupo de cientistas na China analisou dados que abrangem 422 pacientes recém-diagnosticados com Parkinson que participaram da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI), um grande estudo internacional. (O ICB foi avaliado por meio do Questionário para Transtornos Impulsivo-Compulsivos na Doença de Parkinson e a apatia pela Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorders Society, Parte 1.)

Ao entrar no PPMI, 287 pacientes não apresentavam ICB nem apatia. Outros 64 tinham problemas de comportamento de controle de impulso, mas não apatia, e 48 tinham apatia, mas não ICBs. Mais notavelmente, havia também 23 pacientes que tinham ICBs e apatia ao mesmo tempo.

Dito de outra forma, isso significa que aproximadamente 1 em cada 4 dos pacientes de Parkinson com ICB também tinha apatia, e quase 1 em cada 3 com apatia também tinha ICB. Em vez de existirem em extremos opostos de um espectro, parece que essas questões comportamentais frequentemente coexistem.

"Nossos dados demonstram que a coocorrência de ICBs e apatia é comum em pacientes recém-diagnosticados e virgens de drogas", escreveram os pesquisadores.

A equipe observou a necessidade de uma investigação mais aprofundada sobre os mecanismos neurológicos que conduzem os ICBs e a apatia no Parkinson para entender melhor como eles estão relacionados.

Discinesia provavelmente mais grave naqueles com apatia, problemas de controle de impulsos

Em comparação com pacientes que tinham ICBs isolados, aqueles com problemas de comportamento de controle de impulso e apatia também eram mais propensos a ter sintomas não motores mais graves.

A levodopa é um dos principais tratamentos de Parkinson, mas seu uso a longo prazo frequentemente leva à discinesia. Em modelos estatísticos, os pesquisadores descobriram que os pacientes com comportamentos de controle de impulso e apatia co-ocorrendo eram mais do que duas vezes mais propensos a experimentar discinesia induzida por levodopa, em comparação com pacientes que não tinham nenhum transtorno comportamental.

"Nossos resultados indicam que medir ICBs e apatia pode ser clinicamente útil como um método não invasivo e barato para prever pacientes em risco de desenvolvimento [de discinesia induzida por levodopa]", escreveram os cientistas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Nanopartículas de ouro revertem déficits cerebrais na esclerose múltipla e no Parkinson

Ensaios clínicos de fase dois sugerem que o tratamento experimental pode melhorar os resultados dos pacientes

Nanocristais de ouro suspensos em tampão de água representam um novo agente terapêutico desenvolvido pela Clene Nanomedicine para condições neurodegenerativas. Esta nanomedicina, chamada CNM-Au8, está sendo investigada para tratar pacientes com esclerose múltipla e doença de Parkinson em ensaios clínicos na UT Southwestern. (Crédito da ilustração: Random 42/Fonte: Clene Nanomedicine)

DALLAS – February 13, 2024 - Os resultados dos ensaios clínicos de fase dois no UT Southwestern Medical Center mostraram que uma suspensão de nanocristais de ouro tomada diariamente por pacientes com esclerose múltipla (EM) e doença de Parkinson (DP) reverteu significativamente os déficits de metabólitos ligados à energia atividade no cérebro e resultou em melhorias funcionais. As descobertas, publicadas no Journal of Nanobiotechnology, poderão eventualmente ajudar a levar este tratamento a pacientes com estas e outras doenças neurodegenerativas, segundo os autores.

Peter Sguigna, M.D., professor assistente de neurologia e investigador do Peter O’Donnell Jr. Brain Institute da UT Southwestern, lidera o ensaio clínico de esclerose múltipla ativa.

“Estamos cautelosamente otimistas de que seremos capazes de prevenir ou mesmo reverter algumas deficiências neurológicas com esta estratégia”, disse Peter Sguigna, M.D., que lidera o ensaio ativo de EM e é professor assistente de neurologia e investigador no Peter O' Instituto do Cérebro Donnell Jr. na UT Southwestern.

A função cerebral saudável depende de um fornecimento contínuo de energia às células deste órgão através de uma molécula chamada trifosfato de adenosina (ATP), explicou o Dr. A idade causa um declínio no metabolismo energético cerebral, evidente na diminuição da proporção de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) e seu parceiro, dinucleotídeo de nicotinamida adenina + hidrogênio (NADH).

No entanto, estudos demonstraram que em condições neurodegenerativas como EM, DP e esclerose lateral amiotrófica (ELA) – também conhecida como doença de Lou Gehrig – este declínio na relação NAD+/NADH é muito mais rápido e mais grave. Estudos em células, modelos animais e pacientes humanos sugeriram que interromper ou reverter esse déficit energético poderia levar a um declínio mais lento ou até mesmo a uma recuperação parcial em pacientes com doenças neurodegenerativas, disse o Dr. Sguigna.

Para esse fim, ele e seus colegas fizeram parceria com a Clene Nanomedicine, uma empresa que desenvolve nanocristais de ouro em um agente terapêutico administrado por via oral para doenças neurodegenerativas, incluindo um tratamento experimental denominado CNM-Au8. Estes nanocristais atuam como catalisadores que melhoram a relação NAD+/NADH, alterando positivamente o equilíbrio energético das células cerebrais – um fenómeno demonstrado em modelos celulares e animais em estudos anteriores.

Para determinar se o CNM-Au8 estava atingindo o alvo pretendido em pacientes humanos, os pesquisadores da UTSW recrutaram 11 participantes com EM recorrente e 13 com Parkinson para dois ensaios clínicos de fase dois, REPAIR-MS e REPAIR-PD. Esses participantes receberam uma varredura inicial de espectroscopia de ressonância magnética (RM) cerebral para determinar sua relação NAD+/NADH basal e os níveis de outras moléculas associadas ao metabolismo energético celular. Depois de tomarem uma dose diária de CNM-Au8 durante 12 semanas, os testes incluíram uma segunda espectroscopia de RM.

Juntos, os 24 pacientes tiveram um aumento médio nas suas proporções NAD+/NADH de 10,4% em comparação com o valor basal, mostrando que o CNM-Au8 tinha como alvo o cérebro conforme pretendido. Outras moléculas energéticas, incluindo o ATP, normalizadas para o grupo significam ao final do tratamento, outro efeito potencialmente benéfico. Usando uma pesquisa validada para resultados funcionais na DP, os pesquisadores descobriram que os pacientes do estudo com essa condição relataram melhora nas “experiências motoras da vida diária” em determinado momento, sugerindo que tomar CNM-Au8 poderia melhorar os sintomas funcionais de sua doença. Nenhum dos pacientes apresentou efeitos colaterais adversos graves associados ao CNM-Au8.

Embora estes resultados sejam encorajadores, são necessários estudos adicionais, disse o Dr. Sguigna. O REPAIR-MS continuará a inscrever participantes para verificar se resultados semelhantes podem ser reproduzidos na EM progressiva.

Outros pesquisadores da UTSW que contribuíram para este estudo foram Jimin Ren, Ph.D., Professor Associado de Radiologia e do Advanced Imaging Research Center, o primeiro autor do estudo que liderou a parte de espectroscopia de RM da pesquisa, e Benjamin Greenberg, M.D., Professor de Neurologia e Pediatria, vice-presidente de pesquisa clínica e translacional, bolsista Cain Denius em distúrbios de mobilidade e professor ilustre.

Sguigna citou o apoio que recebeu do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos (PSTP) e do Conselho de Pesquisa do Presidente da UT Southwestern.

Quando os testes foram realizados, o Dr. Greenberg era afiliado exclusivamente à UTSW. Foi contratado pela Clene Nanomedicine como consultor após a conclusão da primeira parte do REPAIR-MS.

Este estudo foi financiado pela Clene Nanomedicine.

Sobre UT Southwestern Medical Center

A UT Southwestern, um dos principais centros médicos acadêmicos do país, integra pesquisas biomédicas pioneiras com atendimento clínico e educação excepcionais. Os membros do corpo docente da instituição receberam seis Prêmios Nobel e incluem 26 membros da Academia Nacional de Ciências, 21 membros da Academia Nacional de Medicina e 13 investigadores do Instituto Médico Howard Hughes. O corpo docente em tempo integral de mais de 3.100 pessoas é responsável por avanços médicos inovadores e está empenhado em traduzir rapidamente pesquisas orientadas pela ciência em novos tratamentos clínicos. Os médicos da UT Southwestern prestam atendimento em mais de 80 especialidades para mais de 120.000 pacientes hospitalizados, mais de 360.000 casos de pronto-socorro e supervisionam quase 5 milhões de consultas ambulatoriais por ano. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Utsouthwestern. Leia mais Aqui.

Aprendizado profundo prevê doença de Parkinson prevalente e incidente a partir de imagens de fundo de olho do Biobank do Reino Unido

                   

13 February 2024 - Deep learning predicts prevalent and incident Parkinson’s disease from UK Biobank fundus imaging.

Tentativa de suicídio em síndrome de abstinência de agonista da dopamina na doença de Parkinson

12 February 2024 - Resumo

A síndrome de abstinência do agonista da dopamina (DAWS - Dopamine agonist withdrawal syndrome) resulta da redução ou suspensão de medicamentos agonistas da dopamina; abrange principalmente sintomas psiquiátricos, incluindo comportamentos suicidas. Em pacientes com doença de Parkinson (DP), o impacto do DAWS pode ser significativo em termos de sofrimento e incapacidade; no entanto, devemos considerar esta síndrome como uma condição ameaçadora porque comportamentos suicidas podem estar se desenvolvendo no contexto da DAWS. Apresentamos aqui um breve caso de DAWS afetando um jovem com DP, que interrompeu abruptamente o tratamento com DA e desenvolveu sintomas psiquiátricos dentro de duas semanas, o que levou a uma tentativa de suicídio. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedirect.

Aplicação da terapia de Parkinson IPX203 reenviada ao FDA

Agência buscou mais informações sobre a segurança do tratamento em julho de 2023

February 12, 2024 - A Amneal Pharmaceuticals reenviou seu pedido para IPX203, uma formulação oral experimental de liberação prolongada de carbidopa e levodopa para o tratamento da doença de Parkinson.

A medida segue um pedido da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em julho de 2023 para obter mais informações sobre a segurança do componente carbidopa do IPX203 antes que uma decisão final seja tomada. A reenvio incluiu dados de um estudo em voluntários saudáveis realizado no final do ano passado. O FDA não solicitou dados adicionais.

“Temos o prazer de fornecer nosso reenvio de resposta completo para IPX203 enquanto buscamos expandir nossa franquia de Parkinson”, disseram Chirag e Chintu Patel, CEOs da Amneal, em um comunicado à imprensa. “Esperamos lançar este tratamento tão necessário no segundo semestre de 2024, sujeito à aprovação da FDA.”

O Parkinson é causado pela perda progressiva de dopamina, um mensageiro químico que transmite informações de uma célula nervosa para outra, numa área do cérebro responsável pelo planeamento e controlo dos movimentos corporais.

Carbidopa estável, meta de níveis de levodopa de IPX203

A base do tratamento do Parkinson é a levodopa, uma molécula que as células usam para produzir dopamina. Muitas vezes é administrado com carbidopa, que impede que células fora do cérebro desviem a levodopa, permitindo que uma maior quantidade chegue ao cérebro, onde pode aliviar os sintomas de Parkinson.

No entanto, a levodopa pode começar a perder o seu efeito com o uso a longo prazo. Como resultado, os pacientes podem ter episódios intermitentes, quando o efeito da levodopa passa entre as doses e a discinesia (movimentos involuntários e descontrolados) e outros sintomas retornam.

IPX203 foi projetado para manter níveis estáveis de carbidopa e levodopa no corpo. Ele contém grânulos de carbidopa e levodopa de dissolução rápida, juntamente com esferas de liberação prolongada revestidas com um polímero (molécula grande) que permite uma liberação lenta de levodopa.

A formulação difere da Rytary, cápsulas aprovadas pela Amneal que são projetadas para liberar imediatamente uma determinada quantidade de carbidopa e levodopa quando administradas e continuar liberando-as lentamente por mais algumas horas.

A aplicação do IPX203 foi baseada em dados de primeira linha do RISE-PD (NCT03670953), um ensaio clínico de Fase 3 em 506 adultos com Parkinson avançado, onde o IPX203 foi melhor do que comprimidos de carbidopa e levodopa de liberação imediata no prolongamento do tempo diário sem discinesia.

O IPX-203 três vezes ao dia ainda oferece mais benefícios do que os comprimidos de liberação imediata tomados cinco vezes ao dia. Uma análise post hoc mostrou que cada dose de IPX-203 reduziu a duração média dos episódios de inatividade em cerca de 1,5 horas em comparação com os comprimidos de libertação imediata. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsonsnewstoday.

Cientistas confiantes sobre o grande avanço da doença de Parkinson

Pai de três filhos, Brendan Hawdon prestes a iniciar o ensaio clínico de um medicamento desenvolvido para tratar a forma genética da doença.

130224 - Os cientistas em Dundee estão confiantes de que estão prestes a retardar a progressão do Parkinson.

Pessoas que vivem com a doença reuniram-se com investigadores da Universidade de Dundee que estão na vanguarda do desenvolvimento de novas terapias que possam retardar, parar ou mesmo prevenir a doença.

Brendan Hawdon foi diagnosticado com Parkinson há sete anos. Desde então, ele teve que desistir do trabalho, mas não desistiu da cura.

O pai de três filhos está prestes a iniciar um ensaio clínico de um medicamento desenvolvido para tratar a forma genética da doença com a qual vive atualmente.

Ele disse: “Eles estão testando a tolerabilidade, a eficácia e a segurança de uma pílula específica que, esperançosamente, retardará minha progressão. É um grande compromisso. Isso significa que tenho que tomar comprimidos durante 18 meses. Tenho muita esperança de que este teste tenha um resultado positivo.”

Atualmente, Hawdon depende de medicamentos desenvolvidos há 60 anos para controlar os seus sintomas, mas novas descobertas em Dundee oferecem esperança para ele e milhares de outros de que a doença de Parkinson possa ser interrompida e talvez eventualmente se tornar uma coisa do passado.

A Dra. Esther Sammler, consultora de Brendan, traduz as descobertas científicas da bancada para a cabeceira.

Ela explicou: “As alterações genéticas encontradas em pessoas com doença de Parkinson ativam as enzimas, ligam-nas e depois hiperativam-nas e colocam tudo em movimento rápido e acelerado.

“Muito trabalho foi feito no desenvolvimento de inibidores de quinase, portanto, faixas que freiam essa enzima para desacelerá-la para níveis normais e esses são o tipo de inibidores que estamos testando agora em ensaios clínicos, inclusive no Hospital Ninewells.”

Dundee é um laboratório de testes para terapias que podem retardar, parar ou até mesmo prevenir o Parkinson.

O professor Dario Alessi, da Universidade de Dundee, disse: “No próximo ano ou depois, devemos saber se esses medicamentos potenciais irão retardar a progressão dos medicamentos e isso é algo que nunca foi alcançado até agora”.

Ele continuou: “Se esses comprimidos acabarem funcionando, o plano seria testá-los em pessoas antes que contraíssem a doença de Parkinson, como medida proativa. Ainda estamos longe disso, mas esse é o maior sonho dos nossos investigadores, não só para tratar a doença, mas para evitar que as pessoas a contraiam.”

O Parkinson não afeta apenas a pessoa com a doença, mas também seus familiares.

Jo Goodburn, esposa de Brendan, disse: “O que aprendemos com esses incríveis cientistas em Dundee sendo tão abertos conosco é que tentam nos ajudar a entender a doença, em troca, o que eles realmente precisam é de pessoas preparadas para participar dos ensaios.

“Se não conseguirmos um número suficiente de pessoas participando dos testes, nunca conseguiremos colocar no mercado esses medicamentos que podem mudar completamente vidas.”

Cerca de 13 mil pessoas na Escócia têm Parkinson e 30 são diagnosticadas todas as semanas.

Mas com metade dos enfermeiros que sofrem de Parkinson na Escócia prestes a reformar-se até 2030 e com a escassez de médicos especialistas, fisioterapeutas, fonoaudiólogos e terapeutas ocupacionais, há alertas de uma crise de cuidados.

Tanith Muller, Parkinson UK Scotland, disse: “Tanto para o bem daqueles que vivem com Parkinson, que realmente querem maximizar o melhor tempo que têm, mas também por causa dos orçamentos do setor público, os conselhos do NHS realmente precisam olhar para sua força de trabalho e certifique-se de que está pronto para enfrentar o desafio de mais pessoas serem diagnosticadas com Parkinson e viverem mais.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News stv.

“Grande passo” na pesquisa do Parkinson com o anúncio de uma nova estrutura de estadiamento

25 de janeiro de 2024 - Os principais cientistas e organizações de pacientes trabalharam juntos para lançar uma estrutura de pesquisa para definir e estadiar o Parkinson com base na biologia, em vez de nos sintomas clínicos. O impacto deste quadro poderá acelerar a investigação, melhorar o desenvolvimento de novos medicamentos e ajudar a diagnosticar a doença de Parkinson antes que surjam sintomas físicos.

Um grupo de trabalho internacional de especialistas em Parkinson e organizações de pacientes propôs um novo quadro de investigação significativo que – pela primeira vez – classifica a doença de Parkinson e a define com base na sua biologia subjacente.

Esta nova estrutura foi publicada num artigo na edição de janeiro da The Lancet, depois de ter sido desenvolvida pelo Critical Path for Parkinson's Consortium (CPP), que foi fundado pelo Critical Path Institute e pela Parkinson's UK, com a colaboração de organizações como The Michael Fundação J Fox e Parkinson's Europe.

Qual é o novo quadro de Parkinson?

A nova proposta descreve como dois testes médicos poderiam ser usados ​​para acelerar a investigação, identificando com maior precisão a doença de Parkinson em ensaios clínicos. Os dois testes são:

- um novo teste que pode identificar uma proteína chamada alfa-sinucleína (que o Parkinson faz com que se aglomere, danificando o cérebro) no líquido espinhal obtido através de uma punção lombar – tornando este teste o primeiro indicador conhecido da doença de Parkinson

- uma tomografia cerebral chamada DaTSCAN que pode dizer se há falta de uma substância química chamada dopamina no cérebro, outro sinal crucial do Parkinson

É importante ressaltar que ambos os testes podem ajudar a identificar o Parkinson nas pessoas, mesmo antes do surgimento dos sintomas, o que a Fundação Michael J Fox descreve como uma “mudança de paradigma após quase dois séculos de dependência de sintomas externos, principalmente baseados em movimentos”, para detectar a doença.

Esta nova estrutura biológica para o Parkinson pode então ser usada em um sistema de estadiamento da doença que leva em conta o risco, o diagnóstico e o comprometimento funcional do Parkinson, variando de leve a grave. O “estágio” de Parkinson de uma pessoa é baseado em uma combinação de seus fatores de risco genéticos e nos resultados dos dois testes acima (ou seja, a presença de alfa-sinucleína no líquido espinhal e níveis esgotados de dopamina no cérebro).

Acelerando a pesquisa

Embora este novo sistema de estadiamento ainda não esteja sendo usado para o tratamento do Parkinson, a estrutura ajudará nos ensaios clínicos. Claire Bale, do Parkinson UK, explica como :

“Um enorme desafio para os ensaios clínicos de Parkinson é que a doença é atualmente diagnosticada e monitorizada com base em sintomas que podem variar de pessoa para pessoa e de hora para hora.

Para que os ensaios sejam bem-sucedidos, é importante que sejam identificadas as pessoas certas para participar e que possamos avaliar se o tratamento tem os efeitos desejados.

Ter testes que possam nos dizer o que está acontecendo dentro do cérebro tem o potencial de revolucionar os ensaios clínicos. Eles nos permitirão selecionar as pessoas certas e avaliar melhor o potencial do tratamento sob investigação”.

Ser capaz de iniciar ensaios clínicos em pessoas com Parkinson que ainda nem apresentam sintomas físicos pode levar a terapias que previnam totalmente o aparecimento desses sintomas.

Apenas o começo

Esta nova estrutura é um marco emocionante para a doença de Parkinson, mas os membros do Critical Path for Parkinson's Consortium vêem-na como o ponto de partida num esforço contínuo para desenvolver o conhecimento científico que ajudará a identificar, tratar e, em última análise, curar a doença de Parkinson.

Peter DiBiaso, coautor do artigo e membro do Conselho de Pacientes da Fundação Michael J Fox, diz:

“Ainda é cedo, mas este quadro terá um impacto imediato em termos de como estamos a conceber protocolos clínicos e a otimizar a investigação que pode levar a melhores tratamentos que os pacientes aguardam. Sabemos que há muito trabalho a ser feito, mas este é o primeiro passo mais importante que a área pode dar em conjunto para avançar rapidamente em avanços para pacientes e familiares”.

O professor David Dexter, diretor de pesquisa do Parkinson's UK, diz

​​'Este quadro inicial é apenas o começo. Estes dois testes são um excelente começo, mas há muitos avanços interessantes acontecendo neste campo neste momento... O objetivo final é acelerar o desenvolvimento de novos tratamentos que possam transformar a vida das pessoas com esta doença.'

E, finalmente, Tanya Simuni, MD – autora principal do artigo de pesquisa e diretora do Centro de Distúrbios do Movimento da Doença de Parkinson da Universidade Northwestern – diz:

“A nossa esperança partilhada é que esta nova estrutura promova a inovação no desenvolvimento clínico, tornando os ensaios mais eficientes e agilizando a revisão regulamentar… O sucesso que o campo da doença de Alzheimer teve com a sua estrutura biológica fornece a inspiração e a motivação para alcançar prazos acelerados semelhantes na doença de Parkinson. Daqui a dez anos, esperamos olhar para trás e dizer que esta estrutura foi a chave que finalmente abriu a porta para tratamentos de próxima geração no Parkinson.”

Leia o artigo de pesquisa completo no The Lancet. Fonte: Parkinson Life.

Melhorando a neuroproteção em modelo de camundongo da doença de Parkinson por meio da conjugação de nanossistemas de proteínas com peptídeo ApoE para entrega de miR-124

February 12, 2024 - Enhancing Neuroprotection in Mouse Model of Parkinson’s Disease through Protein Nanosystem Conjugation with ApoE Peptide for miR-124 Delivery.

Resumo

A doença de Parkinson (DP) afeta a vida de milhões de pessoas em todo o mundo. A principal patogênese da DP é a necrose neuronal dopaminérgica e a neuroinflamação mediada por células microgliais ativadas. Nos últimos anos, a capacidade anti-inflamatória e os efeitos neuroprotetores do miR-124 em modelos de DP foram bem comprovados, mas a entrega in vivo do miR-124 permanece um desafio. Aqui, relatamos um nanossistema de proteínas modificado com um peptídeo ApoE direcionado ao cérebro que poderia fornecer eficientemente o miR-124 através da barreira hematoencefálica (BBB). Este nanossistema mostrou boa viabilidade celular em células endoteliais cerebrais e células da micróglia, e a administração deste nanossistema diminuiu significativamente a neuroinflamação e a perda de neurônios dopaminérgicos, bem como recuperou partes de déficits neurocomportamentais. Este nanossistema de proteína baseado em peptídeo ApoE é uma grande promessa para a entrega de terapia de RNA ao cérebro e para a proteção de neurônios no tratamento da DP.

Subproduto de medicamento contra o câncer pode ser um tratamento inexplorado para Parkinson

February 11, 2024 - Um novo estudo descobriu que um composto criado pela degradação de um medicamento contra o câncer pelo corpo tem propriedades terapêuticas. Quando combinado com o medicamento original, o subproduto produziu um efeito sinérgico para inibir as células cancerígenas da próstata; quando usado sozinho, reduziu o acúmulo de uma proteína tóxica no cérebro associada à doença de Parkinson.

Depois que os medicamentos são consumidos, eles são absorvidos e distribuídos por todo o corpo. Quando produzem o seu efeito terapêutico, são decompostos – metabolizados – por vários órgãos em subprodutos chamados metabolitos, compostos que são mais facilmente eliminados do corpo.

Os potenciais efeitos terapêuticos dos metabólitos das drogas são frequentemente ignorados, embora estejam presentes em altas concentrações no plasma e possam ser farmacologicamente ativos. No entanto, um novo estudo realizado pelo Conselho Nacional de Investigação espanhol (CSIC) descobriu que um metabolito produzido pela decomposição de um medicamento contra o cancro pode ter valor como agente terapêutico por si só.

O rucaparib, um medicamento utilizado para tratar cancros recorrentes do ovário, da mama e, mais recentemente, da próstata, é decomposto no seu principal metabolito, o M324, que pode ser detetado em diversas espécies, incluindo ratos e humanos. O M324 pode atingir concentrações plasmáticas mais elevadas em animais do que o medicamento original e pode entrar nas células tumorais; em humanos, a concentração plasmática do metabólito é de cerca de 40% da concentração do rucaparib.

Utilizando quatro abordagens computacionais diferentes, os investigadores caracterizaram de forma abrangente o perfil do M324, permitindo-lhes prever os potenciais “alvos fora” do rucaparib e do seu metabolito. Eles identificaram alvos que eram compartilhados pela dupla e aqueles que eram exclusivos de ambos.

Passando para experimentos em linhagens de células de laboratório para validar suas descobertas computacionais, os pesquisadores testaram se o M324 tinha propriedades anticancerígenas. Eles examinaram o rucaparib e uma versão sintetizada do M324 em um painel de 20 linhas celulares de câncer humano que incluíam câncer de próstata, mama, ovário e pâncreas. Em nove linhas celulares, a combinação do fármaco original e do seu metabolito aumentou mais a inibição das células cancerígenas do que a utilização de qualquer um dos compostos isoladamente. A maior diferença foi observada na linhagem celular de câncer de próstata, com uma diferença na inibição superior a 30%.

Tendo observado sinergia, mas não atividade independente, em modelos de linha celular de cancro da próstata, os investigadores questionaram-se se o metabolito poderia, por si só, ter atividade noutro contexto celular. Diferenciando os neurônios dopaminérgicos da doença de Parkinson das células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) obtidas de um paciente com a doença, eles trataram os neurônios com M324. Eles descobriram que o metabólito reduziu efetivamente o acúmulo de ⍺-sinucleína, uma proteína que, quando mal dobrada em agregados, causa neuroinflamação, neurodegeneração e morte celular. Tem sido ligado genética e neuropatologicamente à doença de Parkinson.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas podem ter um impacto clínico significativo. Em primeiro lugar, o efeito sinérgico observado com o rucaparib e o M324 poderá ter impacto nos ensaios clínicos em fases avançadas do cancro da próstata, uma vez que a combinação de ambos pode ser vantajosa em comparação com outros medicamentos contra o cancro utilizados neste contexto. Também poderia ter implicações para a segurança e eficácia do medicamento e justifica mais pesquisas. Em relação ao Parkinson, o estudo mostrou que o metabólito é farmacologicamente ativo e tem potencial para ser reaproveitado, representando uma nova forma de tratar a doença.

“No geral, demonstramos que os metabólitos dos medicamentos podem ter uma polifarmacologia diferente dos seus medicamentos originais, destacando a importância de tornar os metabólitos dos medicamentos comercialmente disponíveis, incorporá-los em estudos pré-clínicos e caracterizá-los mais detalhadamente durante a descoberta e desenvolvimento de medicamentos para compreender de forma abrangente o efeito de medicamentos na clínica e adaptar melhor os medicamentos aos pacientes na medicina de precisão”, disseram os pesquisadores.

O estudo foi publicado na revista Cell Chemical Biology. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Newatlas. Leia mais Aqui.

Esperança vs. Hype I: A disseminação da alfa-sinucleína explica os déficits cognitivos na doença de Parkinson

11 February 2024 - Hope vs. Hype I: Spreading alpha-synuclein explains cognitive deficits in Parkinson disease.