Afinamento da retina associado à progressão da doença de Parkinson e declínio cognitivo

 Jan 24 2024 - Retinal thinning linked to Parkinson's disease progression and cognitive decline.

Annovis culpa os esforços de “limpeza de dados” por atrasar a leitura da fase 3 do Parkinson

Jan 24, 2024 - A jornada tortuosa da potencial terapia da doença de Parkinson da Annovis Bio através da clínica ainda não terminou, com a biotecnologia revelando hoje que os tão esperados dados da fase 3 não serão publicados este mês como planejado.

Os dados do estudo de estágio final do buntanetap deveriam ser lidos no final de janeiro. Mas Annovis disse esta manhã que o cronograma foi adiado devido aos “esforços contínuos de limpeza de dados para garantir a precisão e confiabilidade dos resultados do estudo”.

No comunicado de 24 de janeiro, a empresa não ofereceu uma data estimada de quando provavelmente veremos os dados.

Foi o suficiente para assustar alguns investidores, que fizeram com que as ações da empresa de biotecnologia com sede na Pensilvânia caíssem 10%, para US$ 10,40, no pré-mercado de quarta-feira.

“Reconhecemos a expectativa contínua para o anúncio dos dados da fase 3 inicialmente previsto para o final de janeiro de 2024”, disse a CEO Maria Maccecchini, Ph.D., no comunicado. “No entanto, a entrega dos dados limpos está agora atrasada, pois trabalhamos para fornecer resultados mais precisos, garantindo que o processo seja conduzido de forma diligente e completa.”

“Durante este período, a empresa permanece cega aos dados e a análise estatística ainda não foi realizada”, continuou Maccecchini. “Entendemos sua potencial frustração com a prorrogação necessária e queremos enfatizar que nosso foco está na entrega de resultados confiáveis. “Estamos trabalhando duro para fornecê-los a você muito em breve.”

O estudo lançado nos EUA e Europa em agosto de 2022 e teve a última consulta de paciente em 5 de dezembro de 2023. Um total de 616 pacientes foram examinados, com 471 completando o ensaio, que envolveu o recebimento de 10 mg ou 20 mg de buntanetap ou placebo por seis meses.

Buntanetap é um comprimido de toma única diária concebido para inibir uma variedade de proteínas neurotóxicas. Annovis já havia elogiado a droga como sendo potencialmente um tratamento mais eficaz para a doença de Alzheimer do que o Aduhelm da Biogen. No entanto, dados decepcionantes da fase 2 em 2021 colocam essa afirmação em dúvida.

Um novo estudo de fase 2/3 do medicamento para Alzheimer está em andamento. Em novembro, Maccecchini disse que a empresa ainda vê o buntanetap como um concorrente digno dos dois medicamentos para Alzheimer aprovados pela FDA – Aduhelm e Eisai e Leqembi da Biogen – ambos os quais requerem infusões intravenosas.

A Annovis encerrou setembro com caixa e equivalentes de US$ 6,4 milhões, tendo gasto US$ 13,8 milhões em custos de P&D durante o terceiro trimestre, principalmente em seus testes de buntanetap em estágio final para Parkinson e Alzheimer. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Novos avanços no tratamento de estimulação cerebral profunda para Parkinson

- Novas estratégias de estimulação cerebral profunda podem controlar melhor os sintomas da doença de Parkinson

- Alvo de duas áreas principais do cérebro em vez de uma melhor alívio dos sintomas

- Além disso, um dispositivo adaptativo proporcionou menos estimulação elétrica, mas proporcionou tanto alívio quanto um dispositivo padrão

TUESDAY, Jan. 23, 2024 - (HealthDay News) – Duas novas estratégias que usam estimulação cerebral profunda podem melhorar os sintomas da doença de Parkinson, descobriram pesquisadores da Duke University.

Os médicos podem melhorar com eficiência os sintomas do Parkinson, visando simultaneamente estruturas cerebrais importantes usando um dispositivo autoajustável recém-desenvolvido, relataram pesquisadores recentemente na revista Brain.

Nas últimas duas décadas, os médicos usaram a estimulação cerebral profunda (ECP, ou dbs – deep brain stimulation no inglês) para tratar os sintomas do Parkinson avançado, que podem incluir tremores, rigidez e movimentos involuntários de escrita.

A técnica envolve eletrodos inseridos em uma área específica do cérebro. Os eletrodos agem de forma semelhante a um marca-passo cardíaco, fornecendo pulsos elétricos que ajudam a suprimir os sintomas.

As duas principais regiões cerebrais alvo da estimulação cerebral profunda são o núcleo subtalâmico e o globo pálido, “que são duas estruturas do cérebro intimamente associadas ao movimento”, disse o autor sênior Dr. Dennis Turner, professor de neurocirurgia, neurobiologia e engenharia biomédica. ... na Escola de Medicina da Universidade Duke em Durham, N.C.

“Há benefícios em ambos os locais por si só, dependendo dos sintomas do paciente”, disse Turner em um comunicado à imprensa da Duke, “mas acreditamos que a colocação dos eletrodos em ambos os locais poderia ser complementar e ajudar a reduzir as doses de medicamentos e os efeitos colaterais, bem como implementar uma abordagem completamente nova para DBS adaptativo.”

Além de visar ambas as regiões ao mesmo tempo, os pesquisadores também decidiram incluir uma técnica chamada “DBS adaptativo”.

A DBS tradicional envolve um médico que define parâmetros antecipadamente para os pulsos elétricos entregues ao cérebro, para melhor tratar os sintomas e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos colaterais. Esses parâmetros podem não mudar durante meses ou anos, dependendo da resposta do paciente.

Os investigadores pensaram que uma maior flexibilidade na administração dos impulsos poderia proporcionar resultados ainda melhores.

“A quantidade de estímulo que uma pessoa que vive com Parkinson precisa muda, dependendo de seus medicamentos ou níveis de atividade”, disse o pesquisador Warren Grill, professor de engenharia biomédica na Duke University, em um comunicado à imprensa. “Um paciente precisará de mais estímulo se estiver levando a filha até o altar no casamento do que se estiver apenas assistindo TV.”

Um sistema adaptativo é “como um termostato inteligente em seu escritório que faz ajustes com base na temperatura externa”, disse Grill.

Para testar isso, a equipe da Duke trabalhou com tecnologia experimental fornecida pela empresa de dispositivos médicos Medtronic para criar um sistema DBS adaptativo.

O dispositivo rastreia a atividade cerebral do paciente e outros biomarcadores e ajusta a estimulação para proporcionar o melhor alívio dos sintomas ao longo do dia.

Os pesquisadores da Duke testaram essas estratégias em um grupo de seis pacientes com Parkinson entre 55 e 65 anos de idade.

Eles passaram dois anos observando o que acontece quando ambas as regiões do cérebro são estimuladas ao mesmo tempo, usando DBS tradicional e adaptativo.

Eles descobriram que atingir o núcleo subtalâmico e o globo pálido ao mesmo tempo melhorou mais os sintomas motores do que atingir qualquer região isoladamente.

Além disso, eles descobriram que o DBS adaptativo aplicava menos estimulação, mas era tão eficaz quanto o DBS tradicional visando ambas as regiões do cérebro.

“Clinicamente, os pacientes estão fenomenalmente. Olhando para suas escalas de avaliação, eles estão se saindo melhor do que o paciente médio de DBS quando ambas as áreas-alvo são estimuladas”, pesquisador Dr. Kyle Mitchell, professor assistente de neurologia na Duke University.

“Não estamos apenas observando excelentes respostas clínicas à estimulação de alvo duplo, mas também somos capazes de integrar esta ferramenta adaptativa e inteligente no cérebro que pode pelo menos corresponder a esta resposta clínica. “É muito emocionante”, acrescentou Mitchell.

Com base nestes resultados, a equipa de investigação está a planear a próxima fase de ensaios clínicos para DBS adaptativo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Healthday.

Mudança de paradigma na compreensão das doenças neurológicas

24 JAN 2024 - Uma das coisas que torna o desenvolvimento de tratamentos eficazes para a doença de Parkinson tão desafiador é a sua complexidade. Embora algumas formas sejam causadas pela genética, outras têm fatores ambientais e os pacientes podem apresentar uma ampla gama de sintomas de gravidade variável. O diagnóstico do Parkinson também é feito atualmente muito tarde, depois de a doença já estar no cérebro há uma década ou mais.

Num artigo publicado na The Lancet Neurology, um grupo de cientistas argumenta que esta complexidade exige uma nova forma de classificar a doença para fins de investigação, baseada não no diagnóstico clínico, mas na biologia. Os autores chamaram seu modelo biológico de "SynNeurGe".

O "Syn" significa alfa-sinucleína, uma proteína que na maioria dos pacientes de Parkinson causa depósitos anormais chamados corpos de Lewy. As anormalidades na sinucleína identificam e provavelmente causam alterações degenerativas no cérebro que podem afetar o movimento, o pensamento, o comportamento e o humor.

"Neur" significa neurodegeneração. Esta é a quebra da função dos neurônios no cérebro. Nos consultórios médicos, neurônios específicos do sistema dopaminérgico são a forma como o Parkinson é diagnosticado. No modelo SynNeurGe, entretanto, a neurodegeneração em todas as áreas do cérebro está incluída na classificação.

O "Ge" significa genética. O papel da genética no Parkinson é complexo. Descobriu-se que mutações em muitos genes diferentes predispõem alguém à doença. A probabilidade de desenvolver a doença de Parkinson depende do gene envolvido, da mutação específica dentro do gene e da exposição ambiental.

Os autores defendem que, para fins de pesquisa, os pacientes devem ser classificados pela presença ou ausência desses três fatores. Isto permitiria a identificação dos pacientes de Parkinson antes do aparecimento dos sintomas e ajudaria no desenvolvimento de tratamentos adaptados à biologia única dos pacientes. Neste momento, os pacientes são diagnosticados com base em sintomas e sinais, embora a doença possa estar presente no cérebro há muitos anos. Ao alterar os critérios de classificação, os investigadores podem identificar a doença mais cedo (mesmo antes de as pessoas apresentarem sintomas) e atingir grupos específicos de pacientes que têm mais em comum entre si biologicamente, dando ao desenvolvimento de medicamentos uma maior probabilidade de sucesso.

“Embora isso ainda seja para fins de pesquisa, esta é uma grande mudança de pensamento”, diz o Dr. Ron Postuma, cientista clínico do The Neuro (Instituto-Hospital Neurológico de Montreal) da Universidade McGill e um dos autores do estudo. "Se você pensar bem, é bastante incomum termos que esperar até que os pacientes de Parkinson apresentem sintomas importantes antes de podermos fazer um diagnóstico. Não esperamos que alguém sinta a dor do câncer antes de diagnosticá-lo. Em vez disso, nós detectá-lo e diagnosticá-lo, esperançosamente, antes que alguém perceba quaisquer sintomas. Esta classificação de pesquisa é um passo crítico para trazer nosso pensamento sobre o Parkinson para o século 21. "

"Uma classificação biológica da doença de Parkinson: os critérios de diagnóstico de pesquisa SynNeurGe" foi publicado por Günter U. Höglinger et al. em The Lancet Neurology em 22 de janeiro de 2024, o autor sênior Dr. Anthony Lang, a Cátedra Lily Safra em Distúrbios do Movimento no Krembil Brain Institute da UHN, e a Cátedra Jack Clark para Pesquisa da Doença de Parkinson e Professor do Departamento de Medicina, na Universidade de Toronto. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MirageNews.

Chegou a hora de redefinir a doença de Parkinson?

February, 2024 - Os critérios diagnósticos para a doença de Parkinson exigem a presença de uma combinação de sinais motores cardinais, conhecidos coletivamente como parkinsonismo. 1 No entanto, os processos patológicos da doença de Parkinson começam muitos anos antes do parkinsonismo se tornar aparente, e mais de 60% dos neurónios nigroestriatais dopaminérgicos já foram perdidos quando o parkinsonismo surge. Este estágio avançado da patologia dificulta a eficácia potencial das intervenções modificadoras da doença. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Lancet.

Contaminantes de resíduos plásticos podem promover Parkinson

Jan 19, 2024 - Um novo estudo indica que pequenas partículas de poliestireno podem promover a aglomeração de uma proteína envolvida no Parkinson.

Os resíduos de plástico são um problema crescente e, à medida que os plásticos se decompõem, os pedaços podem ser problemáticos. Um novo estudo publicado na Science Advances sugere que minúsculas partículas de plástico podem ser o mais recente contribuinte ambiental para a doença de Parkinson (DP).

Microplásticos são definidos como partículas menores que 5 milímetros de diâmetro – para efeito de comparação, um grão de arroz tem 6 milímetros – e também podem incluir nanoplásticos (menos de 1 micrômetro). De acordo com pesquisas anteriores, é comum que amostras de sangue contenham nanopartículas de poliestireno, provenientes de pedaços de embalagens de espuma, copos e talheres. A pesquisa também mostrou que, diferentemente de outros tipos de plástico, as nanopartículas de poliestireno podem entrar no cérebro.

A doença de Parkinson é diagnosticada quando uma proteína, chamada alfa-sinucleína, começa a se acumular em neurônios vulneráveis ​​do cérebro. Em última análise, a aglomeração afeta a dopamina, o neurotransmissor que se perde progressivamente na DP, levando aos primeiros sinais da doença. Este novo estudo mostra que as nanopartículas de poliestireno podem interagir com a alfa-sinucleína e promover a sua aglomeração em tubos de ensaio, em células cerebrais cultivadas numa placa de Petri e em ratos.

Sobre o estudo e resultados

Contaminantes nanoplásticos promovem a aglomeração de alfa-sinucleína.

Os pesquisadores misturaram “sementes” de alfa-sinucleína com nanoplásticos em tubos de ensaio para ver se a presença de nanoplásticos desencadeou a aglomeração de alfa-sinucleína. Após três dias, observaram que, quando combinados com sementes de alfa-sinucleína, os nanoplásticos promoveram a aceleração das formações aglomeradas de alfa-sinucleína.

Os contaminantes nanoplásticos interagem com a alfa-sinucleína em regiões muito específicas da proteína.

Usando modelagem computacional, a equipe de pesquisa previu uma forte interação entre nanopartículas de poliestireno e uma região de alfa-sinucleína. Para validar esta previsão, a equipe criou uma versão abreviada da alfa-sinucleína que não possuía a região com a qual as nanopartículas deveriam interagir. Sem essa parte da alfa-sinucleína, as nanopartículas não aderiram à proteína em experiências de laboratório, indicando que o modelo computacional era preciso.

Contaminantes nanoplásticos aceleram a agregação de alfa-sinucleína nos neurônios.

Em neurônios de camundongos cultivados em uma placa de Petri, os pesquisadores observaram que os nanoplásticos foram internalizados em um compartimento específico dentro da célula, chamado lisossoma, onde a alfa-sinucleína tende a se aglomerar. Eles descobriram que os nanoplásticos aceleraram o acúmulo de alfa-sinucleína patogênica nessas células.

Contaminantes nanoplásticos aceleram a agregação de alfa-sinucleína no cérebro de camundongos.

Os pesquisadores injetaram sementes de alfa-sinucleína e nanoplásticos no cérebro de camundongos vivos e descobriram que cerca de 20% dos neurônios dopaminérgicos – aqueles considerados cruciais no desenvolvimento do Parkinson – internalizaram ambos. A injeção da combinação em camundongos levou a um aumento nos aglomerados de alfa-sinucleína em neurônios dopaminérgicos e a um aumento na patologia da alfa-sinucleína (medida por marcadores moleculares) em comparação com a injeção apenas das sementes. Em 3 de 10 ratos injetados, os nanoplásticos por si só levaram à patologia da alfa-sinucleína.

Vestígios de poliestireno podem ser encontrados em tecidos cerebrais humanos. Finalmente, em amostras de tecido cerebral obtidas de pessoas com demência de corpos de Lewy, uma condição caracterizada pela presença de agregados de alfa-sinucleína, a equipa de investigação identificou vestígios de poliestireno. Esta descoberta sugere a presença potencial de nanopartículas plásticas no cérebro humano.

O que isto significa?

Os resíduos plásticos podem estar contribuindo para o Parkinson como fator ambiental. No entanto, ainda não sabemos como tais interações podem estar acontecendo nos seres humanos e se o tipo de plástico pode desempenhar um papel.

O que essas descobertas significam para as pessoas com DP neste momento?

As pessoas estão expostas e consomem microplásticos todos os dias, através da respiração, da ingestão de alimentos e da ingestão de líquidos – quer sejam embalados em plástico ou não. Estudos como este são essenciais para desvendar como os efeitos dos tóxicos ambientais contribuem para o desenvolvimento da DP – sabemos agora que as nanopartículas de poliestireno podem chegar ao cérebro. Explore os fatores de risco ambientais ligados ao Parkinson.

Pessoas que estão preocupadas com a possibilidade de apresentar sintomas de Parkinson devem conversar com um profissional de saúde.

Saber mais

A Fundação Parkinson acredita na capacitação da comunidade de Parkinson através da educação. Saiba mais sobre a DP e os tópicos deste artigo através dos recursos abaixo ou ligando para nossa linha de apoio gratuita em 1-800-4PD-INFO (1-800-473-4636) para obter respostas às suas perguntas sobre Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons Foundation.

A patogênese da doença de Parkinson

20–26 January 2024 - Resumo

A doença de Parkinson é uma condição neurodegenerativa progressiva associada à deposição de α-sinucleína agregada. Os insights sobre a patogênese da doença de Parkinson foram derivados da genética e da patologia molecular. Estudos bioquímicos, investigação de neurônios transplantados em pacientes com doença de Parkinson e estudos em modelos celulares e animais sugerem que a agregação anormal de α-sinucleína e a disseminação da patologia entre o intestino, o tronco cerebral e regiões superiores do cérebro provavelmente estão por trás do desenvolvimento e progressão da doença de Parkinson. A nível celular, funções mitocondriais, lisossomais e endossomais anormais podem ser identificadas na doença de Parkinson monogênica e esporádica, sugerindo múltiplas abordagens potenciais de tratamento. Trabalhos recentes também destacaram respostas imunológicas e inflamatórias desadaptativas, possivelmente desencadeadas no intestino, que aceleram a patogênese da doença de Parkinson. Embora atualmente não existam tratamentos modificadores da doença de Parkinson, temos agora uma base sólida para o desenvolvimento de terapias neuroprotetoras racionais que esperamos detenham a progressão desta condição neurológica incapacitante. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedirect.

Ciência revela ligação entre Parkinson e solidão

Solidão pode ser vista como um fator de risco, especialmente quando combinada a outras condições mentais e físicas

A forte ligação entre depressão e Parkinson, previamente observada em estudos anteriores, fornece uma pista crucial para entender essa conexão intrigante – iStock/Getty Images

20 de janeiro de 2024 - A solidão pode estar diretamente relacionada ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, especialmente o Parkinson. É o que avalia estudo publicado na prestigiada revista científica JAMA Neurology.

Para chegar a essa surpreendente descoberta, a pesquisa acompanhou quase meio milhão de pessoas ao longo de 15 anos. Os participantes, a maioria com mais de 50 anos – faixa etária na qual o Parkinson é mais comum –, foram questionados sobre sua frequência de sentimentos de solidão.

Os resultados mostraram que, aqueles que se sentiam frequentemente solitários, apresentavam 37% mais chances de desenvolver a doença de Parkinson.

Embora não seja a primeira a ligar a solidão a problemas de saúde, o recente estudo é o primeiro a estabelecer uma conexão tão clara com o Parkinson. Mesmo após ajustes para fatores demográficos e predisposição genética, a associação entre solidão e Parkinson permaneceu significativa.

Parkinson, solidão e outros fatores

Depressão e doenças metabólicas, incluindo diabetes, também podem influenciar essa relação, indica o estudo. Por isso, concluíram os especialistas, a solidão pode ser vista como um fator de risco, especialmente quando combinada com outras condições de saúde mental e física.

Ainda não está claro o motivo exato dessa associação. No entanto, os pesquisadores sugerem que vias metabólicas, inflamatórias e neuroendócrinas podem estar envolvidas.

Saúde mental

Essa descoberta reforça a importância do apoio social e da saúde mental não apenas para o bem-estar emocional, mas também para a saúde neurológica a longo prazo. Entender esses vínculos complexos pode levar a estratégias mais eficazes de prevenção e tratamento. Portanto, essa pesquisa não apenas lança luz sobre uma nova área de estudo, mas também destaca a necessidade de abordagens holísticas na saúde, considerando não apenas o corpo, mas também a mente e as emoções. Ficamos atentos a mais desenvolvimentos nesse campo, pois a compreensão dessa relação pode abrir portas para intervenções mais eficazes no futuro. Fonte: Catraca Livre.

A epidemiologia da doença de Parkinson

January 20, 2024 - Resumo

A epidemiologia da doença de Parkinson mostra variações marcantes no tempo, geografia, etnia, idade e sexo. Internacionalmente, a prevalência aumentou além das mudanças demográficas. Existem várias razões potenciais para este aumento, incluindo o declínio de outras causas concorrentes de morte. A incidência está a aumentar, especialmente nas mulheres ou em muitos países de baixo e médio rendimento onde há escassez de dados de alta qualidade, é menos certo. A doença de Parkinson é mais comum em idosos e homens, e uma variedade de fatores ambientais têm sido sugeridos para explicar o porquê, incluindo a exposição a agentes neurotóxicos. Dentro dos países, parece haver diferenças étnicas no risco de doenças, embora estas diferenças possam reflectir um acesso diferenciado aos cuidados de saúde. A causa da doença de Parkinson é multifatorial e envolve fatores genéticos e ambientais. Foi postulado que tanto os factores de risco (por exemplo, pesticidas) como os factores de protecção (por exemplo, actividade física e tendência para fumar) têm um papel na doença de Parkinson, embora a elucidação da causalidade seja complicada pelo longo período prodrómico. Na sequência do estabelecimento de estratégias de saúde pública para prevenir doenças cardiovasculares e alguns cancros, as doenças neurodegenerativas crónicas, como a doença de Parkinson e a demência, estão a ganhar uma merecida prioridade. São necessárias estratégias de prevenção multifacetadas que abordem a prevenção primária baseada na população, a prevenção secundária direcionada de alto risco e as terapias modificadoras da doença de Parkinson para a prevenção terciária. Serão necessárias futuras colaborações internacionais para triangular evidências de investigação básica, aplicada e epidemiológica, melhorando assim a compreensão e a prevenção da doença de Parkinson a nível global. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Lancet.

Recodificando o cérebro: o CRISPR é capaz de curar doenças neurodegenerativas?

January 19, 2024 - Quando CASGEVY, a primeira terapia baseada em CRISPR, foi aprovada pela FDA em dezembro, deu à tecnologia CRISPR a validação necessária. Qualquer promessa que tivesse realizado antes daquele momento era simplesmente investigativa. Neste caso, foi concedida a aprovação do CASGEVY para o tratamento de duas doenças sanguíneas – doença falciforme (DF) e beta-talassemia. Mas e se o CRISPR também pudesse tornar-se uma ferramenta vital no tratamento de doenças neurodegenerativas?

As doenças neurodegenerativas são tremendamente difíceis de tratar. Como apontou Cem Zorlular, diretor executivo (CEO) da Er-Kim Pharmaceuticals, o cérebro tem “bilhões de neurônios e trilhões de conexões”. Em última análise, tem uma estrutura extremamente complexa que os cientistas ainda não compreenderam completamente.

Zorlular continuou: “Essa complexidade torna difícil atingir regiões específicas do cérebro com tratamentos. Além disso, as doenças neurodegenerativas têm frequentemente um longo período latente, o que significa que os sintomas podem não se manifestar durante muitos anos após o início da doença. “Esta situação complica o desenvolvimento de tratamentos que possam retardar ou prevenir a progressão da doença.”

Apesar disso, uma técnica de edição genética como o CRISPR pode ser uma abordagem promissora. “É particularmente relevante para doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson, caracterizadas pela perda contínua de neurônios e redes nervosas, levando a distúrbios de movimento, problemas cognitivos e dificuldades de fala e respiração”, explicou Zorlular. “O Alzheimer, por exemplo, está ligado a mutações em genes específicos como APP, PSEN1 e PSEN2. “O CRISPR pode editar estes genes, potencialmente abordando as causas subjacentes destas doenças.”

Neste momento, a investigação sobre a utilização do CRISPR para doenças neurodegenerativas ainda está numa fase inicial. Neste artigo, exploramos vários estudos que avaliam como o CRISPR poderia ser usado para tratar as duas doenças neurodegenerativas mais comuns, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, bem como a doença hereditária rara conhecida como doença de Huntington.

Duas abordagens baseadas em CRISPR para a doença de Alzheimer reveladas na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer

Na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer (AAIC) em Amsterdã no ano passado, os pesquisadores revelaram dois métodos de utilização do CRISPR para a doença de Alzheimer, ambos analisando maneiras pelas quais os genes podem aumentar o risco de desenvolver a doença de Alzheimer e como a edição desses genes poderia reduzir o risco de desenvolver a doença ou proteger o cérebro do acúmulo de amiloide, que se acredita ser a causa única da doença.

O primeiro estudo veio de pesquisadores da Universidade de San Diego. Eles desenvolveram uma estratégia de edição genética usando CRISPR que tem como alvo a proteína precursora de amiloide (APP) – uma proteína responsável pela superprodução de beta-amilóide no cérebro, o que eventualmente leva ao acúmulo de placas que são uma marca registrada do Alzheimer. O gene APP produz diversos produtos, alguns dos quais são protetores, enquanto outros estão associados a patologias, como o beta-amilóide. Na sua abordagem, os cientistas pretendiam diminuir a produção de beta-amilóide e, ao mesmo tempo, aumentar as ações neuroprotetoras.

Os pesquisadores realizaram experimentos em ratos com doença de Alzheimer para testar sua estratégia. Aqui, eles descobriram que o tratamento CRISPR resultou numa redução nas placas beta-amilóides e numa diminuição nos marcadores de inflamação cerebral. Eles também observaram um aumento nos produtos de APP neuroprotetores, bem como melhorias na função comportamental e do sistema nervoso. Além disso, a edição genética não causou efeitos colaterais indesejáveis ​​em ratos saudáveis.

Enquanto isso, no segundo estudo, os pesquisadores da Duke University desenvolveram outra abordagem CRISPR, desta vez visando um fator de risco genético para a doença neurodegenerativa chamada APOE-e4. Herdar este gene aumenta a probabilidade de alguém desenvolver a doença de Alzheimer. Embora a presença do gene não seja uma garantia de que uma pessoa contrairá a doença, as pessoas que têm uma cópia têm um risco duas a três vezes maior de contraí-la, enquanto duas cópias aumentam o risco de oito a doze vezes.

Neste estudo, os pesquisadores usaram uma plataforma de terapia de epigenoma baseada na estratégia de edição CRISPR/dCas9 para reduzir os níveis de APOE-e4. Descobriu-se que o principal candidato desta plataforma reduz os níveis de APOE-e4 em cérebros em miniatura derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos de um paciente com Alzheimer, bem como em modelos de camundongos humanizados. Além disso, a abordagem não afetou os níveis de outras variantes da APOE que se acredita terem um efeito neutro ou protetor.

É claro que esses estudos ainda estão em seus estágios iniciais. Mas com os tratamentos recentemente aprovados para a doença de Alzheimer que causam efeitos secundários potencialmente graves, é necessário encontrar abordagens mais inovadoras para tratar a doença neurodegenerativa, como as apresentadas nestes artigos CRISPR.

É claro que esses estudos ainda estão em seus estágios iniciais. Mas com os tratamentos recentemente aprovados para a doença de Alzheimer que causam efeitos secundários potencialmente graves, é vital encontrar abordagens mais inovadoras para tratar a doença neurodegenerativa, como as destes estudos CRISPR.

CRISPR para doença de Parkinson

O Parkinson afeta um tipo de neurônio chamado neurônios dopaminérgicos, que são encontrados na região da substância negra do mesencéfalo e são essenciais para movimentos voluntários e processos comportamentais. A grande maioria dos casos de Parkinson ocorre esporadicamente; apenas 10% são herdados geneticamente.

Acredita-se que agregados de proteína ɑ-sinucleína mal dobrada, também conhecidos como corpos de Lewy, estejam envolvidos na fisiopatologia subjacente do Parkinson, e a ɑ-sinucleína é abundante em neurônios dopaminérgicos. A expressão da α-sinucleína também está intimamente ligada ao gene SNCA, que é um dos locais preditivos mais importantes para DP esporádica. A mutação chamada Ala53Thr (A53T) na SNCA é reconhecida como um dos fatores de risco mais proeminentes para DP de início precoce.

Nesse sentido, foi realizado um estudo em 2022, que mostrou que o uso do sistema CRISPR-Cas9 para deletar o gene A53T-SNCA melhorou significativamente as condições relacionadas à doença de Parkinson, como a superprodução de α-sinucleína, microgliose reativa, neurodegeneração dopaminérgica, e sintomas motores associados ao Parkinson.

Na maior parte, porém, as variantes genéticas ligadas à maioria dos casos esporádicos de Parkinson não são claras e os mecanismos moleculares da progressão do Parkinson ainda não foram completamente compreendidos. O desafio de estudar os mecanismos subjacentes do Parkinson é a complexidade das múltiplas mutações genéticas que podem estar envolvidas. Mas esta é também uma área onde o CRISPR pode ser bem utilizado. Pode ajudar a rastrear variantes genéticas no Parkinson para determinar sua causa e pode ser efetivamente usado para desenvolver modelos de pesquisa celular e de organismos inteiros para estudar o fenótipo do Parkinson.

Por exemplo, um estudo conduzido na Universidade de Pittsburgh aproveitou o potencial de edição do genoma da Synthego (que fornece células projetadas e kits CRISPR) para gerar modelos de células nocautes de NADPH oxidase (NOX1, NOX2 e NOX4) para Parkinson. O estudo demonstrou o papel da enzima Nox2 na degeneração relacionada ao estresse oxidativo, incluindo acúmulo de ɑ-sinucleína, comprometimento da importação de proteínas nas mitocôndrias e ativação da quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2).

Em última análise, neste momento, a maior parte do potencial do CRISPR para a doença de Parkinson reside no rastreio genético, mas isto pode mudar assim que os cientistas começarem a compreender melhor os mecanismos subjacentes à doença neurodegenerativa.

Doença de Huntington: um candidato promissor para terapia genética

Como a doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma única mutação e pela presença de uma proteína anormal, torna-a a candidata perfeita para a edição do gene CRISPR. A doença de Huntington é causada por expansões de trinucleotídeos (CAG) no gene Huntingtin (HTT), resultando em longos trechos do aminoácido glutamina na proteína Huntingtina. A hiperexpansão das repetições CAG (40 ou mais) leva ao aparecimento dos sintomas de Huntington.

Um dos estudos CRISPR mais promissores e recentes – realizado no ano passado – para a doença de Huntington, veio de investigadores da Universidade de Jinan. Eles conseguiram demonstrar que a edição CRISPR-Cas9 pode ser usada para corrigir a mutação no HTT, substituindo a hiperexpansão por uma repetição CAG normal. A terapia genética foi empacotada em um vetor AAV e entregue aos porcos por injeção intracraniana ou intravenosa. Um único tratamento resultou na depleção da proteína Huntingtina mutante e na redução da neurotoxicidade e dos sintomas relacionados. Esta pesquisa pré-clínica é muito promissora e poderá progredir para ensaios clínicos.

Outro estudo recente de prova de conceito, que utilizou edição de RNA baseada em CRISPR, de pesquisadores da Johns Hopkins e da UC San Diego, demonstrou uma depleção significativa de transcritos mutantes em três linhas diferentes de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas de pacientes com doença de Huntington. , cada um carregando um número diferente de repetições. Experiências in vivo subsequentes num modelo de ratinho com doença de Huntington demonstraram que os ratos tratados melhoraram significativamente a função motora – um efeito que continuou durante até oito meses nos ratos, sugerindo benefícios terapêuticos duradouros.

A razão pela qual os cientistas usaram uma abordagem de edição de RNA baseada em CRISPR neste estudo específico é porque se descobriu que os transcritos de RNA mensageiro mutante (mRNA) produzidos na doença de Huntington contribuem significativamente para a patogênese da doença, o que os torna um bom alvo para o tratamento.

Obstáculos a superar

Como mencionado anteriormente, as doenças neurodegenerativas são complicadas de tratar e, embora o CRISPR se mostre promissor para algumas destas doenças, ainda há um longo caminho a percorrer.

“Os cientistas ainda não compreendem totalmente os mecanismos por trás da maioria das doenças neurodegenerativas”, comentou Buse Baran, analista de operações comerciais e especialista em terapia genética da Er-Kim Pharmaceuticals. “Esta falta de compreensão torna difícil o desenvolvimento de tratamentos direcionados que abordem as causas profundas das doenças. Além disso, as doenças neurodegenerativas normalmente afetam uma ampla gama de células do cérebro, tornando difícil direcionar tratamentos exclusivamente para as células afetadas.”

Ela também acrescentou que a administração de tratamentos ao cérebro é outro desafio significativo porque a barreira hematoencefálica dificulta a passagem da maioria das substâncias para o cérebro, dificultando a administração eficaz dos tratamentos.

CRISPR também ainda é uma tecnologia relativamente nova; aquele que acaba de chegar do seu potencial ao mundo. Baran disse que, embora tenha um grande potencial, ainda requer maior desenvolvimento, e permanecem desafios em torno do risco de efeitos fora do alvo, preocupações éticas, segurança desconhecida a longo prazo e obstáculos de entrega.

No entanto, Baran também observou que a aprovação do CASGEVY e o sucesso demonstrado de um tratamento baseado em CRISPR em ensaios clínicos – em termos de eficácia e segurança – fornecerão uma base positiva para outras potenciais terapias baseadas em CRISPR. “CRISPR é uma tecnologia versátil que se está a tornar cada vez mais eficiente e precisa, capaz de ser utilizada no tratamento de uma vasta gama de doenças…À medida que os dados de eficácia e segurança da tecnologia CRISPR continuam a melhorar, a probabilidade de obtenção de aprovações também aumentará. ”

Assim, à medida que estudos mais bem-sucedidos continuam a ser realizados testando o CRISPR no tratamento de doenças neurodegenerativas, é muito possível que vejamos uma série de tratamentos baseados em CRISPR entrando na clínica para doenças como Alzheimer, Parkinson e Huntington, no próximo futuro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Labiotech.

O papel da microbiota intestinal e da dieta como fatores moduladores no curso das doenças de Alzheimer e Parkinson

(Este artigo pertence à Edição Especial Dieta e Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Neurodegenerativas)

19 January 2024 - Resumo

Muitos pesquisadores propõem a manipulação da microbiota para prevenir e tratar doenças relacionadas. O eixo cérebro-intestino é um objeto que continua sendo alvo de pesquisas modernas, e não é sem razão que muitos pesquisadores o enriquecem com microbiota e dieta em seu nome. Numerosas conexões e correlações mútuas tornaram-se a base para a busca de respostas para muitas questões relacionadas à patologia e também à fisiologia humana. Distúrbios dessa homeostase, bem como a própria disbiose, acompanham doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Fortemente dependente de fatores externos, a modulação do microbioma intestinal representa uma oportunidade para avançar no tratamento de doenças neurodegenerativas. Intervenções probióticas, intervenções simbióticas ou transplante fecal podem, sem dúvida, apoiar o processo bioterapêutico. Um papel especial é desempenhado pela dieta, que fornece metabólitos que afetam diretamente o corpo e a microbiota. Uma visão holística do organismo humano é, portanto, essencial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Mdpi.