O composto parece seguro em ensaios preliminares, mas a eficácia ainda não está clara
8 JUN 2022 - Um medicamento experimental está
levantando novas esperanças para aqueles com doença de Parkinson.
Até agora, o composto foi testado apenas em animais e em uma
avaliação inicial de segurança em humanos. Mas os resultados
mostram que ela inibe uma via celular que dá origem à doença, que
os pesquisadores vêm trabalhando há quase 20 anos. Os
investigadores estão agora lançando ensaios clínicos
expandidos.
“Este é um passo muito, muito importante”, diz Patrick Lewis, neurocientista que estuda os mecanismos do Parkinson no Royal Veterinary College da Universidade de Londres. Se mais testes provarem que o composto é eficaz em humanos, diz Lewis, que não esteve envolvido no novo estudo, ele provavelmente seria administrado aos pacientes assim que exibissem os primeiros sinais de desenvolvimento do distúrbio progressivo. “A esperança é que [o novo medicamento] retarde a progressão da doença”.
O Parkinson afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. Isso ocorre quando as células do cérebro que produzem o neurotransmissor dopamina param de funcionar ou morrem. Com o tempo, isso causa um declínio generalizado na função cerebral, levando a tremores e perda de controle muscular. Os medicamentos atuais podem ajudar a substituir a dopamina perdida e reduzir os sintomas, mas nenhuma terapia retarda ou interrompe a própria progressão da doença.
O novo estudo se concentra em um gene chamado quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2). Pessoas com mutações nesse gene correm alto risco de desenvolver Parkinson. Entre outras funções, o LRRK2 modifica um conjunto de proteínas chamado Rab guanosina trifosfatos, que atuam como controladores de tráfego aéreo, orquestrando o fluxo de proteínas dentro e fora das células.
As mutações aceleram o Rab e reduzem a eficiência das estruturas celulares chamadas lisossomos, que mastigam e reciclam proteínas indesejadas. Isso cria um acúmulo de subprodutos tóxicos que podem matar neurônios e levar ao mal de Parkinson, diz Carole Ho, diretora médica da Denali Therapeutics, uma startup de biotecnologia na Califórnia.
Em 2012, pesquisadores da Genentech descobriram um medicamento candidato que inibe o LRRK2. Mais tarde, os cientistas do Denali ajustaram a estrutura para criar um medicamento chamado DNL201, que pode ser tomado por via oral. Isso levou aos estudos em animais que mostraram que bloqueia LRRK2, reduz Rab e melhora a função lisossomal.
Mas estudos em animais com a droga também revelaram que os tecidos nos pulmões e nos rins – que normalmente produzem altos níveis de proteína de LRRK2, chamada dardarin – acabaram com vesículas maiores que o normal, pequenos recipientes cheios de líquido dentro das células. Isso levantou “preocupações significativas” de que o DNL201 causaria efeitos colaterais nas pessoas, diz Lewis.
Para testar essas preocupações, os autores por trás do novo estudo deram DNL201 a ratos, macacos e 150 voluntários humanos por 28 dias. A ideia era reduzir os níveis de dardarin o suficiente para restaurar a função de Rab ao normal, mas não tanto quanto bloquear completamente a função de dardarin, diz Danna Jennings, neurologista do Denali, que liderou o trabalho.
Nos animais, a droga reduziu os níveis de Rab e aumentou a função lisossomal. Foi bem tolerado quando administrado a 122 voluntários saudáveis e 28 pacientes com Parkinson, que não mostraram sinais de problemas pulmonares ou renais ou outros efeitos colaterais. O rastreamento de marcadores químicos sugeriu que o DNL201 também reduziu os níveis de LRRK2 no sangue e que o composto estava ativo no cérebro, relatam os pesquisadores hoje na Science Translational Medicine. Este ensaio clínico em estágio inicial não foi projetado para avaliar se o composto foi eficaz em retardar a doença de Parkinson.
“É emocionante”, diz Tanya Simuni, neurologista da Northwestern University. Os resultados, diz ela, estão alinhados com a noção de que inibir o trabalho do LRRK2 poderia restaurar a função lisossomal e bloquear a progressão do Parkinson. “Isso certamente nos dá esperança.” Dito isso, tanto Lewis quanto Simuni dizem que parece duvidoso que o novo medicamento reverta os sintomas em pacientes com a doença, porque é improvável que restaure neurônios produtores de dopamina que já foram danificados ou mortos.
Funcionários do Denali dizem que também completaram testes de segurança em humanos com um medicamento intimamente relacionado, o DNL151, que também inibe o LRRK2. Mas eles ainda precisam divulgar os dados do ensaio clínico desse composto. Os testes mostram que o DNL151 dura mais tempo no sangue do que o DNL201, o que pode reduzir a frequência com que os pacientes devem tomá-lo.
A empresa já está trabalhando em um ensaio clínico de segundo estágio para o DNL151 e planeja avançar com um ensaio semelhante para o DNL201. Os estudos darão a droga aos pacientes por até 48 semanas, o que deve ajudar os pesquisadores a determinar se a administração crônica da droga produz efeitos colaterais nos pulmões, rins ou em outros lugares, diz Jennings. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science.
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