O papel da microbiota intestinal e da dieta como fatores moduladores no curso das doenças de Alzheimer e Parkinson

(Este artigo pertence à Edição Especial Dieta e Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Neurodegenerativas)

19 January 2024 - Resumo

Muitos pesquisadores propõem a manipulação da microbiota para prevenir e tratar doenças relacionadas. O eixo cérebro-intestino é um objeto que continua sendo alvo de pesquisas modernas, e não é sem razão que muitos pesquisadores o enriquecem com microbiota e dieta em seu nome. Numerosas conexões e correlações mútuas tornaram-se a base para a busca de respostas para muitas questões relacionadas à patologia e também à fisiologia humana. Distúrbios dessa homeostase, bem como a própria disbiose, acompanham doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Fortemente dependente de fatores externos, a modulação do microbioma intestinal representa uma oportunidade para avançar no tratamento de doenças neurodegenerativas. Intervenções probióticas, intervenções simbióticas ou transplante fecal podem, sem dúvida, apoiar o processo bioterapêutico. Um papel especial é desempenhado pela dieta, que fornece metabólitos que afetam diretamente o corpo e a microbiota. Uma visão holística do organismo humano é, portanto, essencial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Mdpi.

O que vem a seguir na doença de Parkinson?

JANUARY 20, 2024 - Mais de 200 anos desde a publicação de An Essay on the Shaking Palsy (1817), de James Parkinson, permanecem muitas incertezas em relação ao distúrbio neurológico progressivo agora conhecido por seu nome. Esta edição da The Lancet traz nossa primeira série dedicada à doença de Parkinson, que inclui uma exploração de algumas das questões pendentes em torno da epidemiologia, causas e opções atuais de tratamento para esta condição incapacitante e atualmente incurável.

A doença de Parkinson perde apenas para a doença de Alzheimer na lista das doenças neurodegenerativas mais comuns e, com o aumento da esperança de vida e menos causas concorrentes de morte, espera-se que a sua prevalência aumente para 12-17 milhões de pessoas até 2040. Tal aumento exigirá quantidades crescentes de recursos humanos e de cuidados, o que aumentará a pressão já sentida pelos sistemas de saúde a nível mundial. A questão será particularmente grave nos países de baixo e médio rendimento, onde a disponibilidade de tratamentos e terapias de apoio é mais baixa; mesmo nos países de rendimento elevado, tanto os grupos étnicos minoritários como os que vivem nas zonas rurais enfrentam desafios mais amplos no acesso aos cuidados. As dificuldades no diagnóstico da doença de Parkinson (especialmente a doença precoce) também dificultam um tratamento eficaz, e há muita necessidade de uma melhor compreensão das necessidades específicas dos pacientes de minorias étnicas, nos quais as manifestações clínicas e morbidades associadas à doença de Parkinson ainda são pouco descritas.

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Conforme detalhado nos artigos 1 e 2 da Série, a patogênese da doença permanece em grande parte indefinida. A causa da doença de Parkinson é multifatorial e, embora haja consenso entre os especialistas de que a doença de Parkinson é uma doença relacionada com a idade, as questões sobre até que ponto a doença de Parkinson pode ser atribuída a fatores externos (como poluentes) ainda não têm respostas claras.

O Artigo 3 analisa as evidências mais recentes sobre o manejo ideal da doença de Parkinson. Em última análise, a investigação tem de visar tratamentos que possam alterar o curso da doença, mas, apesar do crescente financiamento da investigação, os grandes avanços têm sido poucos e espaçados. A mudança para critérios de base biológica para a classificação da doença de Parkinson está a revelar-se controversa, mas espera-se que estes novos critérios possam ajudar a detectar a doença nas suas fases iniciais, de preferência na fase prodrómica, o que também poderá abrir caminho para futuras investigações sobre a doença. -modificar terapias. Entretanto, estão em curso estudos clínicos de novos medicamentos para melhor tratar a discinesia e outros sintomas motores, assim como ensaios que abrangem vários mecanismos conhecidos da doença de Parkinson. Abordagens não farmacológicas, como a robótica para ajudar com deficiências de marcha e intervenções baseadas em música para ajudar a gerir vários sintomas não motores, também se mostram promissoras. Além disso, o valor potencial das intervenções no estilo de vida para melhorar o controlo dos sintomas de Parkinson não deve ser negligenciado, particularmente no que diz respeito à actividade física e à nutrição, que oferecem alguns meios para levar os cuidados fora da clínica e para casa do paciente.

A maioria dos sistemas de saúde em todo o mundo não está preparada para lidar com a crescente população de pacientes com doença de Parkinson. Apesar da necessidade premente de um melhor acesso a cuidados especializados, ainda há muito a fazer para garantir que os medicamentos essenciais cheguem aos pacientes. Os dados de 2017 mostram que a levodopa e a carbidopa – pilares do tratamento da doença de Parkinson – estavam consistentemente disponíveis em ambientes de cuidados primários em apenas 37 dos 110 países (e apenas três em África e nenhum no Sudeste Asiático). Os cuidadores informais, especialmente as mulheres, continuam a ser essenciais para muitos pacientes com doença de Parkinson, mas as suas experiências são frequentemente ignoradas e há pouco apoio aos cuidadores a nível mundial. Combater o estigma contra a doença (que pode levar a taxas mais elevadas de depressão, comorbidades e mortalidade em indivíduos com Parkinson) e dissipar o equívoco de que a doença de Parkinson é uma consequência natural do envelhecimento pode ser alcançado através da educação e da defesa de direitos – sobretudo entre os profissionais de saúde prestadores de cuidados, especialmente para ajudar a melhorar a comunicação em torno do diagnóstico de Parkinson.

Um tratamento modificador da doença para retardar, interromper e reverter a progressão da doença de Parkinson deve ser o objetivo a ser alcançado. Mas, entretanto, melhorias nos cuidados básicos e especializados para pacientes com doença de Parkinson – apoiando os cuidadores, garantindo o acesso a regimes de medicação simples e expandindo a prestação de cuidados primários e multidisciplinares para comorbilidades – fariam enormes diferenças nos cuidados e na qualidade de vida. para milhões de pacientes em todo o mundo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Lancet.

Psicose da doença de Parkinson: da fenomenologia aos mecanismos neurobiológicos

15 January 2024 - Resumo

A psicose da doença de Parkinson (DP) (PDP) é um espectro de ilusões, alucinações e delírios que estão associados à DP ao longo do curso da doença. Os fenômenos psicóticos podem se manifestar desde os estágios iniciais da DP e podem seguir um continuum desde alucinações menores até alucinações e delírios estruturados. Inicialmente, a PDP foi considerada uma complicação associada ao uso de drogas dopaminérgicas. No entanto, pesquisas subsequentes forneceram evidências de que a PDP surge da progressão de alterações cerebrais causadas pela própria DP, juntamente com o uso de drogas dopaminérgicas. A disfunção combinada dos sistemas de controle da atenção, do processamento sensorial, das estruturas límbicas, da rede de modo padrão e das conexões tálamo-corticais fornece uma estrutura conceitual para explicar como os novos estímulos recebidos são categorizados incorretamente e como o processamento preditivo hierárquico aberrante pode produzir falsas percepções que se intrometem no fluxo. de consciência. A última década viu a publicação de novos dados sobre a fenomenologia e a base neurobiológica da PDP desde os estágios iniciais da doença, bem como os sistemas neurotransmissores envolvidos na iniciação e progressão da PDP. Nesta revisão, discutimos as mais recentes evidências clínicas, de neuroimagem e neuroquímicas que poderiam auxiliar na identificação precoce de fenômenos psicóticos na DP e informar a descoberta de novos alvos e estratégias terapêuticas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

2024: destaques da pesquisa do ano passado e do próximo ano

150124 - O ano passado foi um ano agitado para a equipe de pesquisa do Cure Parkinson; Além do anúncio de alguns resultados muito encorajadores de ensaios clínicos concluídos, também financiámos uma série de novos projectos promissores centrados na modificação da doença – alterando ou abrandando a progressão da doença de Parkinson.

Principais eventos em 2023 de pesquisas financiadas pela Cure Parkinson's:

Os resultados da lixisenatide

Em setembro, os investigadores apresentaram os resultados preliminares de um ensaio clínico realizado em França que foi cofinanciado pela Cure Parkinson e pelo governo francês. O estudo envolveu 156 pessoas com Parkinson, que foram tratadas com o medicamento para diabetes lixisenatide ou com o medicamento “fictício” placebo, durante 12 meses. Os resultados do estudo demonstraram que a lixisenatide retardou significativamente a progressão dos sintomas motores em pessoas com Parkinson ao longo do ensaio, enquanto os indivíduos tratados com placebo continuaram a apresentar progressão dos seus sintomas.

Lixisenatide é um medicamento usado no tratamento do diabetes tipo 2 e, após priorização pelo comitê International Linked Clinical Trials (iLCT), Cure Parkinson tem investigado o lixisenatide como um tratamento potencial para o Parkinson. A lixisenatide pertence a uma classe de medicamentos chamados agonistas do GLP-1R e é muito semelhante a outro medicamento que o Cure Parkinson's vem investigando para o Parkinson, chamado exenatide. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons. (veja mais na fonte)

LEIA MAIS SOBRE EXENATIDE E PARKINSON (em inglês)

Estudo identifica substância que pode conter avanço de Parkinson

Trabalho é feito por pesquisadores da Universidade de São Paulo

08/05/2022 - Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) identificaram substância capaz de barrar o avanço da doença de Parkinson. A AG-490, constituída à base da molécula tirfostina, foi testada em camundongos e impediu 60% da morte celular. Ela inibiu um dos canais de entrada de cálcio nas células do cérebro, um dos mecanismos pelos quais a doença causa a morte de neurônios. Não há cura para o Parkinson, apenas controle dos sintomas. 

“Estamos sugerindo que é esse composto que pode um dia, depois de muita pesquisa, que inclusive estamos continuando, ser usado na medicina humana”, explica o professor Luiz Roberto Britto, que coordena o projeto em conjunto com pesquisadores do Instituto de Química da USP e da Universidade de Toronto, no Canadá. Os resultados foram publicados na revista Molecular Neurobiology. 

A doença de Parkinson é caracterizada pela morte precoce ou degeneração das células da região responsável pela produção de dopamina, um neurotransmissor. A ausência ou diminuição da dopamina afeta o sistema motor, causando tremores, lentidão de movimentos, rigidez muscular, desequilíbrio, além de alterações na fala e na escrita. A doença pode provocar também alterações gastrointestinais, respiratórias e psiquiátricas.

“A doença é progressiva, os neurônios continuam morrendo, esse é o grande problema. Morrem no começo 10%, depois 20%, mais um pouco, aliás o diagnóstico só é feito praticamente quando morrem mais de 60% naquela região específica do cérebro”, explica Britto. A identificação dessa substância pode estabilizar a doença em certo nível. “Não seria ainda a cura, mas seria, pelo menos, impedir que ela avance ao longo dos anos e fique cada vez mais complicado. O indivíduo acaba morrendo depois por complicações desses quadros.”

Substância

Britto explica que a AG-490 é uma substância sintética já conhecida da bioquímica. A inspiração para o trabalho veio de um modelo aplicado no Canadá, que mostrou que a substância teve efeito protetor em AVC, também em estudos com animais. 

Ele acrescenta que não são conhecidos ao certo os mecanismos que causam a doença, mas há alguns que favorecem a morte de neurônios. “Acúmulo de radicais livres, inflamação no sistema nervoso, erros em algumas proteínas e excesso de entrada de cálcio nas células”, cita. 

O estudo, portanto, começou a investigar esse canal de entrada de cálcio que se chama TRPM2. Pode-se concluir, com a pesquisa, que quando o canal é bloqueado, a degeneração de neurônios, especificamente nas regiões onde eles são mortos pela doença, diminuiu bastante. 

“A ideia é que, talvez, se bloquearmos esses canais com a substância, ou outras que apareçam, poderemos conseguir, pelo menos, evitar a progressão da doença depois que ela se instala”, diz o pesquisador.

As análises seguem e agora um dos primeiros passos é saber como a substância se comporta com uma aplicação posterior à toxina que induz à doença. 

Britto explica que no modelo utilizado, a toxina e o composto foram aplicados quase simultaneamente. Os pesquisadores querem saber ainda se o composto administrado dias depois da toxina levará à proteção dos neurônios. 

“Outra coisa que a gente precisa fazer, e já conseguiu os animais para isso, é usar um modelo de camundongo geneticamente modificado, que não tem esse canal TRTM2. 

Esperamos que os animais que não têm, geneticamente, esses canais para cálcio, sejam teoricamente mais resistentes a esse modelo de doença de Parkinson”, acrescenta. 

Também será necessário avaliar possíveis efeitos colaterais. “Esses canais de cálcio estão em muitos lugares do sistema nervoso e fora do sistema nervoso também. Bloqueando os canais, pode ser que se tenha alguma repercussão em outros lugares. Precisamos avaliar isso”. 

As análises seguem com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Fonte: Correiodoestado.

Doença de Parkinson está associada a uma variante genética

janeiro 11, 2024 - A chave é uma proteína produzida nas mitocôndrias, chamada SHLP2, parece ser fundamental na proteção contra a doença

Indivíduos com uma variante genética recém-descoberta numa microproteína podem ter 50% menos chance de desenvolver doença de Parkinson do que a média da população.

Essa forma alterada da proteína é rara, sendo observada em apenas 1% dos humanos, principalmente nos de origem europeia. É o que sugere uma pesquisa realizada pela Escola de Gerontologia Leonard Davis, da Universidade do Sul da Califórnia (USC), nos Estados Unidos.

A doença de Parkinson ocorre quando as células nervosas que controlam o movimento morrem com o tempo. A perda desses neurônios de forma acelerada causa os sintomas conhecidos da doença, como tremores, rigidez muscular e distúrbios de equilíbrio, além de sintomas menos conhecidos, como alterações emocionais, distúrbios do sono e comprometimento cognitivo.

Sabe-se que isso está relacionado à disfunção das mitocôndrias, que são as fontes de energia das células.

Uma pesquisa anterior da mesma universidade americana havia estabelecido que uma proteína produzida nas mitocôndrias, chamada SHLP2, parece ser fundamental para o funcionamento dessas “centrais de energia” e diminui com a idade.

Essa proteína está associada à proteção contra doenças relacionadas à idade, incluindo o câncer. E os níveis dela mudam em pacientes com doença de Parkinson.

Foi por isso que a equipe liderada pelo cientista Pinchas Cohen, reitor da Escola de Gerontologia Leonard Davis da USC, concentrou-se na SHLP2 para seu estudo.

Inicialmente, os pesquisadores examinaram diversas variantes do gene associado à proteína no DNA mitocondrial de um grande número de participantes em três grandes estudos longitudinais (método de pesquisa que analisa as variações nas características de um mesmo objeto ao longo de um longo período).

Por meio de ensaios em células humanas cultivadas em laboratório e experimentos adicionais em camundongos, a equipe identificou que uma dessas variantes possivelmente aumenta a estabilidade e a abundância da proteína SHLP2.

Essas modificações, por sua vez, contribuem para evitar o mau funcionamento de uma enzima essencial na mitocôndria, conforme determinado pelo estudo. (Texto da DW) Fonte: Mistobrasilia.

Células-tronco para a doença de Parkinson

050124 - O ensaio STEM-PD transplantará neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco embrionárias humanas nos cérebros de pacientes de 50 a 75 anos com doença de Parkinson moderada. É a primeira vez que uma terapia com células estaminais embrionárias humanas está sendo testada no Parkinson. Os primeiros pacientes receberam doses em fevereiro de 2023 e espera-se ter resultados preliminares até o final deste ano. Fonte: Estado de Minas.

Bayer supera obstáculo inicial com terapia genética para Parkinson

4 de janeiro de 2024 - A Bayer AG disse que a sua terapia genética contra a doença de Parkinson teve sucesso num ensaio em fase inicial, permitindo à empresa alemã iniciar um estudo de fase II do medicamento nos próximos meses. A terapia foi bem tolerada em 11 pacientes sem eventos adversos graves após 18 meses, de acordo com comunicado divulgado quinta-feira. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Bloomberg.

Mutação genética recém-descoberta protege contra a doença de Parkinson e oferece esperança para novas terapias

JANUARY 2, 2024 - Newly discovered genetic mutation protects against Parkinson's disease and offers hope for new therapies. Veja também aqui: A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease.

Método de quatro etapas proposto para testar o risco de Parkinson em produtos químicos

Os dados sugerem forte associação entre risco de doença e exposição a toxinas

January 2, 2024 - Uma equipa liderada por cientistas nos Países Baixos está a propor uma nova estratégia de rastreio para testar se os pesticidas ou outros produtos químicos podem aumentar o risco da doença de Parkinson.

“Ainda estamos em grande parte no escuro sobre a segurança destas substâncias. Os atuais critérios de admissão para pesticidas fornecem informações insuficientes sobre o risco de Parkinson e outras doenças cerebrais”, disse Bas Bloem, MD, PhD, co-autor do estudo e professor do Radboud University Medical Center, num comunicado de imprensa. “Propomos agora um plano de ação claro para avaliar adequadamente a segurança.”

A equipe defendeu o caso da doença de Parkinson npj, no artigo “Rumo à melhor triagem de toxinas para o risco de Parkinson”.

Embora as causas da doença de Parkinson permaneçam incompletamente compreendidas, um conjunto substancial de dados indica que, pelo menos em alguns casos, a exposição a produtos químicos tóxicos pode causá-la. No seu artigo, os cientistas analisaram dados de estudos epidemiológicos e experiências laboratoriais que mostram que certos produtos químicos como a rotenona e o paraquat podem aumentar o risco de Parkinson nas pessoas e induzir uma doença semelhante à doença de Parkinson em modelos animais.

“Dados epidemiológicos, animais e neuropatológicos sugerem fortemente que existem associações entre o risco de DP [doença de Parkinson] e a exposição a toxinas, especificamente rotenona, paraquat, compostos organoclorados e metais”, escreveram os pesquisadores.

Avaliando o risco de Parkinson dos produtos químicos

Os dados mostram que alguns produtos químicos podem causar Parkinson, mas os novos produtos químicos que entram nos mercados não precisam ser verificados quanto ao risco. Os investigadores consideraram isto especialmente preocupante porque “ao longo do último meio século, dezenas de milhares de produtos químicos tornaram-se comercialmente disponíveis e são agora amplamente utilizados em todo o mundo”.

Para resolver isto, os cientistas propuseram um processo de quatro etapas para rastrear produtos químicos quanto ao risco potencial de Parkinson. O processo poderia ser aplicado a compostos existentes, bem como a futuros produtos químicos que entrarão nos mercados, disseram eles.

“É necessária uma abordagem multicamadas, incluindo in silico [em computadores], in vitro [em placas], modelos de organismos únicos e experimentos in vivo com roedores”, escreveram os cientistas, que disseram que o primeiro passo são análises baseadas em computador de compostos em busca de sinais de toxicidade potencial, o que pode ser feito de forma rápida e barata.

O próximo passo são testes in vitro de células e produtos químicos em pratos, seguidos de testes em modelos de laboratório de invertebrados, como moscas da fruta ou vermes nematóides, ou em peixes-zebra. Esses modelos não vivem tanto quanto animais de laboratório comuns, como ratos, então experimentos com eles podem gerar resultados mais rapidamente, disseram os cientistas, que observaram que o tempo é essencial.

“Como as toxinas em humanos apresentam seu risco [de Parkinson] após um período relativamente longo de exposição, levará anos para identificarmos o risco e levará ainda mais tempo para que ações legislativas proíbam ou regulamentem essas substâncias neurotóxicas altamente difundidas”, escreveu o cientistas, que disseram que a vantagem de modelos como peixes e moscas “é que eles são adequados para testes de alto rendimento”.

A quarta etapa seriam estudos em mamíferos, como camundongos ou ratos. São necessários estudos em mamíferos para confirmar se as substâncias podem causar toxicidade semelhante à da doença de Parkinson, mas guardar estes testes como o nível final significa que seriam necessários menos animais.

“Infelizmente, a pesquisa em ratos e camundongos é necessária para determinar definitivamente a segurança de uma substância”, disse Judith Homberg, pesquisadora da Radboudumc e coautora do estudo.

Ao usar primeiro o processo de quatro etapas com testes de computador e de laboratório, “testamos os pesticidas de forma muito completa, sem precisar de um grande número de animais de laboratório”, disse Homberg.

Os investigadores iniciaram discussões com reguladores e líderes da indústria e esperam começar a implementar os métodos de rastreio com foco inicial nos pesticidas. Mais de 1.000 pesticidas químicos estão registrados nos EUA, disseram eles.

‘Este teste é apenas um primeiro passo para rastrear pesticidas de forma sistemática e eficaz. O objetivo é implementar posteriormente isto como uma triagem de rotina para outras substâncias tóxicas no ambiente”, disse Ling Shan, PhD, coautor do estudo no Instituto Holandês de Neurociências. “O próximo passo é realizar as experiências, nas quais temos que colaborar com parceiros nacionais.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Dez pesticidas têm alto potencial para causar Parkinson

3 de Janeiro de 2024 - Cientistas da Universidade da Califórnia em Los Angeles e da Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, emparelharam epidemiologia e triagem de toxicidade para isolar quais, entre os muitos milhares de produtos pesticidas, poderiam estar associados à doença de Parkinson. Eles identificaram 10 pesticidas que matam os neurônios envolvidos na doença de Parkinson, marcando um salto na compreensão do distúrbio.

Os 10 pesticidas identificados incluem inseticidas, fungicidas e herbicidas, e foram diretamente tóxicos para os neurônios dopaminérgicos, que estão envolvidos no movimento voluntário. A morte desses neurônios é uma característica do Parkinson. Os pesquisadores também descobriram que a exposição a combinações de pesticidas usados na cultura do algodão era mais tóxica do que qualquer pesticida isolado desse grupo.

Primeiro, os pesquisadores analisaram o histórico de exposição ao longo de décadas para 288 pesticidas em pacientes do California’s Central Valley com doença de Parkinson que participaram de estudos anteriores.  Depois de determinar a exposição de longo prazo para cada pessoa, a equipe usou uma ampla análise de associação de pesticidas, testando cada pesticida individualmente para sua associação com Parkinson.

Os pesquisadores foram capazes de identificar 53 pesticidas que pareciam estar implicados na doença de Parkinson. A maioria deles não havia sido estudada anteriormente para um link potencial e ainda está em uso. Depois, eles testaram a toxicidade da maioria desses pesticidas em neurônios dopaminérgicos derivados de pacientes com Parkinson usando células-tronco pluripotentes.

Os resultados apontaram para dez pesticidas diretamente tóxicos para esses neurônios: quatro são inseticidas: dicofol, endosulfan, naled, propargite. Três são herbicidas: diquat, endothall, trifluralin. Três são fungicidas, sulfato de cobre básico e penta-hidratado e folpet. Esses pesticidas são estruturalmente distintos e não compartilham uma classificação de toxicidade anterior. Quando a equipe testou a toxicidade de vários pesticidas comumente aplicados em plantações de algodão na mesma época, eles descobriram que as combinações envolvendo trifluralina eram mais tóxicas. Fonte: Marcioantoniassi.