RiboTAC tem como alvo a proteína “indrogável” de Parkinson, α-sinucleína

January 1, 2024 - A redução da α-sinucleína, que é central para a patogênese da doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, pode ser realizada através da ligação e degradação seletiva do seu mRNA correspondente. Como a α-sinucleína é uma proteína intrinsecamente desordenada, ela é frequentemente chamada de “indrogável” porque não possui bolsas às quais pequenas moléculas possam se ligar.

Pesquisadores do laboratório de Matthew Disney, PhD, no campus do Scripps Research Institute, na Flórida, converteram a pequena molécula de ligação ao RNA em uma quimera direcionada à ribonuclease (RiboTAC), aumentando significativamente sua potência, mantendo a seletividade no transcriptoma e no proteoma. Este estudo dá credibilidade à afirmação de que pequenas moléculas podem atingir elementos estruturais de RNA humano e conferir controle semelhante ao riboswitch à tradução, usando pequenas moléculas entregues exogenamente.

O artigo, “Diminuindo os níveis de proteína α-sinucleína intrinsecamente desordenados, visando seu mRNA estruturado com uma quimera direcionada à ribonuclease” foi publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Atacando Parkinson com RiboTACs

Na doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, a α-sinucleína se desdobra, oligomeriza e forma fibrilas que se espalham pelos neurônios, se reúnem em corpos de Lewy e neurites de Lewy e propagam a degeneração neural. Um factor importante que promove a fibrilização da α-sinucleína é a sua concentração, uma vez que indivíduos com multiplicação do locus do gene SNCA desenvolvem doença de Parkinson hereditária dominante com efeito de dosagem genética.

Os co-autores principais Yuquan Tonga e Peiyuan Zhang examinaram um grupo de compostos focados em RNA semelhantes a drogas para ver como eles se ligariam ao 5′ UTR do mRNA de SNCA. Esta abordagem produziu Sinucleozid-2.0, uma pequena molécula semelhante a uma droga que diminui os níveis de α-sinucleína ao inibir a montagem dos ribossomos no mRNA de SNCA.

Esta pequena molécula de ligação ao RNA foi convertida em um RiboTAC para degradar o mRNA do SNCA celular. Estudos de RNA-seq e proteômica demonstraram que o RiboTAC degradou seletivamente o mRNA do SNCA para reduzir seus níveis de proteína, proporcionando uma melhoria de cinco vezes nos efeitos citoprotetores do que o Sinucleozid-2.0.

Além da patogênese causada pela α-sinucleína, são observadas alterações em todo o transcriptoma na expressão do RNA no Parkinson. Syn-RiboTAC também resgatou a expressão de ~50% dos genes que foram anormalmente expressos em neurônios dopaminérgicos diferenciados de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com doença de Parkinson (iPSCs).

O caso dos RiboTACs

Crucialmente, ao contrário de pequenas moléculas com mecanismos de ação de ligação, os RiboTACs não precisam se ligar a sítios funcionais para produzir atividade. Em vez disso, eles podem se ligar a locais biologicamente inertes e fazer com que nucleases endógenas os degradem.

Além disso, é bem sabido que as modalidades de oligonucleotídeos - muitas das quais receberam aprovação da FDA - são os meios mais amplamente utilizados para provocar efeitos funcionais para erradicar RNAs causadores de doenças. Esses compostos de grande peso molecular, no entanto, são tipicamente medicamentos injetados com baixa penetração no cérebro e distribuição limitada nos tecidos.

A degradação direcionada do RNA usando moléculas heterobifuncionais, como RiboTACs, poderia ser ainda mais avançada para fornecer moléculas com distribuição tecidual mais ampla que também poderiam ser desenvolvidas em medicamentos bioativos por via oral. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Genengnews.

Doença de Parkinson e álcool: seu guia

July 1, 2021 - Se você tem doença de Parkinson (DP), pode estar se perguntando se o consumo de álcool afeta o desenvolvimento ou progressão de sua condição. Algumas pessoas podem se perguntar se deveriam evitar beber completamente. Como perguntou um membro do MyParkinsonsTeam: “Como o álcool afeta o Parkinson – quanto posso beber? Ou devo evitar beber completamente?”

Alguns estudos não descobriram que pequenas quantidades de álcool estão associadas a um maior risco de DP, enquanto outros destacam os perigos que o álcool pode representar para qualquer pessoa com uma doença crónica. Além disso, pode haver interações adversas entre o álcool e medicamentos comuns para Parkinson. Devido a informações conflitantes, as pessoas com DP podem ficar confusas sobre se devem ou não beber.

“Mais de um médico me disse que eu não deveria beber álcool”, escreveu um membro do MyParkinsonsTeam. “E neste momento, não me lembro qual médico ou especificamente por quê.”

Então, como você decide qual abordagem adotar?

Se você tem doença de Parkinson e está tentando decidir se deve ou não reduzir o consumo de álcool – ou abandonar completamente o álcool – aqui estão algumas coisas a considerar.

Como o álcool afeta os sintomas de Parkinson?

Em geral, o álcool pode ser prejudicial para pessoas com doenças crónicas. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), o consumo excessivo de álcool pode ser um fator de risco a longo prazo para um sistema imunológico enfraquecido, problemas de aprendizagem e memória, pressão alta, problemas digestivos e vários tipos de câncer. Ao olhar especificamente para os sintomas de Parkinson, no entanto, os relatórios divergem sobre como o álcool e a DP podem estar ligados.

O tipo de bebida alcoólica consumida pode afetar o impacto do consumo na DP. Um estudo de 2013 descobriu que o risco de desenvolver a doença de Parkinson parecia aumentar dependendo da quantidade de bebida alcoólica consumida, embora nenhuma ligação tenha sido encontrada de forma conclusiva entre o consumo de vinho e o desenvolvimento da DP.

Em termos de como o uso prolongado de álcool afeta o risco de DP, um estudo publicado em 2013 acompanhou pessoas que foram internadas no hospital com transtornos por uso de álcool por até 37 anos. Os autores do estudo descobriram que um histórico de abuso de álcool aumentou o risco de internação hospitalar por Parkinson, tanto para homens quanto para mulheres. Os autores do estudo sugeriram que o consumo crônico de muito álcool pode ter efeitos neurotóxicos sobre a dopamina, o neurotransmissor cerebral relevante para a doença de Parkinson.

Também pode haver outros fatores além dos sintomas observáveis – como a forma como o álcool interage com a sua medicação – que são importantes a serem considerados ao tomar decisões sobre seu estilo de vida e hábitos de consumo.

Como o álcool afeta a medicação para Parkinson?

A interação entre medicamentos para Parkinson e álcool é um tópico comum no MyParkinsonsTeam. “De vez em quando sinto falta do meu vinho tinto e do meu uísque”, escreveu um membro. “Descobri que isso apenas faz com que meus remédios parem de funcionar.” Outro membro disse: “Disseram ao meu marido que ele não deveria beber enquanto tomava remédios”.

O álcool pode exacerbar os efeitos colaterais de um dos medicamentos mais comuns para Parkinson, a levodopa/carbidopa. Muitos neurologistas recomendam evitar álcool enquanto tomam este medicamento.

“Tenho que me limitar a um uísque com gelo agora”, disse um membro do MyParkinsonsTeam. “Eu costumava tomar três ou quatro, mas os efeitos colaterais são muito ruins.” Outro escreveu: “Nunca é uma boa ideia misturar álcool com remédios”.

Quer você decida continuar com seus hábitos atuais de consumo, reduzir ou eliminar totalmente o álcool, é importante ouvir seu corpo e ter conversas abertas sobre esses tópicos com seu neurologista.

Se você bebe álcool para lidar com outros problemas, como depressão e ansiedade, poderá descobrir que práticas saudáveis, como atividade física, podem ajudar. Além disso, a participação em atividades como tai chi, ioga e meditação pode ajudar a aliviar os sintomas e complicações da DP.

Seja honesto consigo mesmo e com seu médico

É importante discutir o consumo de álcool com seu médico para ter certeza de que você está abordando o assunto com segurança. Elementos da DP, incluindo sintomas motores como bradicinesia (movimentos lentos) e discinesia (movimentos involuntários), variam de pessoa para pessoa, por isso é importante tomar decisões com base no seu histórico médico.

Levar em consideração fatores ambientais, como o papel central do álcool em sua vida social, pode afetar as decisões que você toma. Seja honesto com seu médico sobre seus hábitos e preferências – lembre-se, seu médico quer trabalhar com você para tornar seus sintomas o mais controláveis possível, e não para julgá-lo ou envergonhá-lo.

Ao decidir como o álcool pode se encaixar no seu estilo de vida pós-diagnóstico, há muitos fatores a serem considerados, como o tipo de bebida alcoólica, seus outros fatores de risco e as recomendações do seu neurologista específicas para o seu histórico médico. Mais importante ainda, monitore como você se sente quando bebe álcool e esteja disposto a ter conversas abertas e honestas sobre o consumo de álcool com seu médico e outras pessoas importantes em sua vida.

“Eu nem bebo muito, mas sinto falta de alguns”, escreveu um membro do MyParkinsonsTeam. “Então, tomei uma cerveja sem álcool, que tinha um gosto bom, para ser sincero.”

Obtenha suporte hoje

Decidir mudar seus hábitos de consumo após um diagnóstico de DP não é fácil, mas se você decidir fazê-lo, terá 76.000 pessoas com quem conversar que entendem como é lidar com os sintomas de Parkinson.

É importante ser paciente consigo mesmo ao fazer qualquer ajuste no estilo de vida. Quer o seu objetivo seja beber menos frequentemente, reduzir o consumo moderado de álcool ou parar completamente de beber, é essencial ter um sistema de apoio à sua volta enquanto faz estas mudanças.

Como o seu diagnóstico de DP afetou sua rotina de consumo de álcool? Compartilhe suas experiências nos comentários abaixo ou postando no MyParkinsonsTeam. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte:  MyParkinsonsTeam.

Pesquisadores do St. Jude revelam a estrutura das proteínas ligadas ao Parkinson

Dec 21 2023 - St. Jude researchers reveal structure of Parkinson's-linked proteins. 

Como a nanoplastia poderia promover o desenvolvimento da doença de Parkinson

Donnerstag, 28. Dezember 2023 - Wie Nanoplastik die Entwicklung eines Morbus Parkinson fördern könnte.

Infusão contínua de apomorfina eficaz no Parkinson avançado

Mas quase um terço dos pacientes do estudo na Índia interromperam o tratamento devido ao seu custo

December 26, 2023 - Um ano de infusão contínua de apomorfina subcutânea (sob a pele) (CSAI - continuous subcutaneous (under-the-skin) apomorphine infusion) reduziu a gravidade da doença de Parkinson avançada entre pacientes em toda a Índia, mostrou um estudo.

Os sintomas motores da doença, bem como vários sintomas não motores do Parkinson, como fadiga, dor, ansiedade e depressão, – juntamente com a qualidade de vida – melhoraram com o tratamento, mostraram os dados.

Apesar destas descobertas, quase um terço dos pacientes que participaram no estudo interromperam o tratamento devido à falta de fundos, demonstrando que “a acessibilidade e o custo continuam a ser uma preocupação relativamente ao uso de apomorfina na população indiana [com doença de Parkinson]”, observaram os investigadores.

O estudo, “Segurança e tolerabilidade da infusão de apomorfina a longo prazo na doença de Parkinson avançada: uma experiência multicêntrica indiana (APO-IND)”, foi publicado na revista Nature Scientific Reports.

A apomorfina em infusão contínua ajuda a controlar os episódios

A doença de Parkinson é causada pela perda progressiva de células nervosas que produzem o neurotransmissor dopamina, uma molécula sinalizadora essencial para controlar o movimento muscular.

O tratamento padrão inclui levodopa e seus derivados, que pretendem aumentar os níveis de dopamina no cérebro. Com o uso a longo prazo, no entanto, os benefícios desses tratamentos podem desaparecer e os sintomas retornam entre as doses, interrompendo os episódios. Podem ocorrer movimentos corporais involuntários e erráticos, conhecidos como discinesia.

Várias abordagens terapêuticas foram desenvolvidas para ajudar a aliviar episódios e discinesia, incluindo a apomorfina (vendida como Apokyn, entre outros nomes) que imita a atividade da dopamina. Nos EUA, uma injeção subcutânea de apomorfina, usando uma caneta, foi aprovada para tratar esses episódios inativos.

O CSAI, que pode ser administrado ao longo do dia através de uma bomba de infusão eletrônica portátil, foi aprovado na Índia em 2019.

Investigadores do King’s College Hospital, no Reino Unido, trabalhando com colegas na Índia, Roménia e Espanha, relataram a eficácia e segurança do tratamento CSAI em pessoas com Parkinson avançado na Índia. Um total de 51 pacientes, com idades entre 45 e 80 anos e 62,7% do sexo masculino, completaram um ano de tratamento. Entre eles, o tempo de doença variou de quatro a 14 anos.

Os participantes incluíram aqueles que não responderam completamente aos medicamentos orais convencionais relacionados à dopamina ou desenvolveram efeitos colaterais. Cada um recebeu 14 horas de vigília de CSAI, a uma taxa de 2 mg/hora otimizada para 3,0 mg/hora aos seis meses e depois 3,5 mg/hora ao fim de um ano. Os ajustes de dose foram determinados pela capacidade de resposta clínica de um indivíduo.

Embora inicialmente 90 pacientes tenham sido incluídos no estudo, 13 (14%) desistiram devido a efeitos adversos após seis meses, e outros 26 pacientes (29%) não conseguiram completar um ano completo de tratamento devido ao custo. Isso elevou a taxa de abandono do estudo para 43%.

“A acessibilidade e a disponibilidade, factores importantes para a continuidade da terapia em pacientes indianos, são os desafios que precisam de ser superados… e que a indústria precisa de prestar cada vez mais atenção, disponibilizando a apomorfina a custos acessíveis em países em desenvolvimento ou de baixo rendimento”, escreveram os pesquisadores.

Antes da infusão contínua de apomorfina, a maioria dos pacientes apresentava escores de Hoehn e Yahr (H&Y) de 3,0 ou mais, um estágio mais avançado da doença marcado por perda de equilíbrio e lentidão de movimentos. Após um ano de tratamento sustentado, as pontuações H&Y caíram (melhoraram) para 2,5 ou menos em todos os participantes, e mais de um terço teve pontuações H&Y de 2,0.

Melhorias observadas nos sintomas motores, fadiga, depressão e dor

A maioria das avaliações clínicas mostrou melhorias significativas após seis meses de tratamento, que foram sustentadas por até um ano. Isso incluiu medidas de sintomas motores, qualidade de vida e ansiedade e depressão. Resultados semelhantes foram observados para fadiga e dor (escala de dor PD de King, KPPS).

As complicações motoras e os sintomas não motores também diminuíram significativamente após seis meses, com essas melhorias continuando por até um ano, mostraram avaliações clínicas. Ainda assim, o tratamento não afetou as capacidades cognitivas ou o sono.

Entre as subescalas do KPPS, apenas a dor noturna e a dor orofacial (boca e face) foram significativamente menores após seis meses e um ano do tratamento infusional.

A dose diária equivalente de levodopa, o total combinado de todos os medicamentos orais para Parkinson, diminuiu significativamente após seis meses de CSAI.

Reações leves no local da injeção foram relatadas como efeitos colaterais em sete participantes, náuseas em sete e nódulos cutâneos em dois. Nenhuma morte foi registrada.

“O CSAI é seguro, eficaz e com boa tolerabilidade em pacientes indianos com [doença de Parkinson avançada]”, concluiu a equipe. “A seleção, participação, educação e otimização da dose dos pacientes melhoram os resultados e talvez a implementação de estratégias de custo-benefício possa influenciar a sustentabilidade e a continuidade dessas terapias. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Passeio com Larry - Trailer Oficial

Larry não vive apenas com Parkinson. Ele se eleva acima disso. Depois de uma batalha de 20 anos contra o Parkinson, Larry esgotou todos os métodos convencionais de tratamento, todos os medicamentos e até mesmo cirurgia cerebral. Recusando-se a desistir, ele busca alternativas, descobrindo os benefícios inexplorados do exercício e da maconha medicinal. Agora Larry tentará o impensável, um passeio de bicicleta de 480 quilômetros por Dakota do Sul, uma jornada de esperança para qualquer pessoa que enfrente uma doença que alterará sua vida. Neste retrato íntimo de coragem, amor e comunidade, Larry Smith recusa-se a desistir, provando que se amar a vida, lutará por ela. Para mais informações, visite: www.ridewithlarrymovie.com

Patologia da tau nigroestriatal no parkinsonismo e na doença de Parkinson

A acumulação de uma proteína chamada alfa-sinucleína tem sido considerada uma das marcas do Parkinson; evidências sugerem que a alfa-sinucleína pode desempenhar um papel na condução da perda de neurônios dopaminérgicos (células nervosas) no Parkinson, pois essa proteína forma aglomerados que colocam estresse nas células e podem levar à sua morte. Recentemente, no entanto, um grupo de cientistas questionou o papel de “vilão” da alfa-sinucleína.

Liderada pelo professor Jeff Kordower, que faz parte do nosso comitê International Linked Clinical Trials, a equipe analisou seções de tecido cerebral de uma grande coorte de pessoas que faleceram e as dividiu em três grupos com base em seus registros médicos: aqueles que foram diagnosticados com Parkinson; aqueles que apresentavam sintomas motores leves de Parkinson, mas nenhum diagnóstico, e aqueles sem problemas motores.

Os pesquisadores descobriram que os depósitos de alfa-sinucleína não estavam presentes em todos os cérebros de pessoas com sintomas motores leves de Parkinson e que não havia diferença nos sintomas clínicos entre aqueles com aglomeração de alfa-sinucleína e aqueles sem. Além disso, os pesquisadores relataram que a perda de neurônios não estava associada ao acúmulo de alfa-sinucleína, sugerindo que a alfa-sinucleína pode não ser o único fator que impulsiona a perda de neurônios dopaminérgicos.

Curiosamente, quando os investigadores voltaram a sua atenção para outra proteína, a Tau, descobriram que esta estava presente no cérebro de quase todos os casos com sintomas motores, com ou sem diagnóstico de Parkinson. Esta observação levou os investigadores a especular que talvez o início da perda de neurónios dopaminérgicos na doença de Parkinson possa ser independente da alfa-sinucleína e talvez impulsionado pela Tau. Tau é mais comumente associado ao Alzheimer; semelhante à alfa-sinucleína, cópias anormais de Tau se acumulam e formam aglomerados nas partes do cérebro associadas à memória, levando à perda de neurônios.

Embora esta seja uma descoberta interessante, terá de ser replicada por outros cientistas independentes antes que quaisquer conclusões possam ser tiradas, uma vez que o consenso actual aponta para a alfa-sinucleína como um importante factor ou possível consequência da progressão da doença de Parkinson.

25 November 2023 - Resumo

Embora a doença de Parkinson permaneça clinicamente definida por sintomas motores cardinais resultantes da degeneração nigroestriatal, sabe-se agora que a doença de Parkinson geralmente consiste em múltiplas patologias, mas não está claro onde essas co-patologias ocorrem no início da doença e se são responsáveis pela degeneração nigroestriatal. Nos últimos anos, temos estudado uma coorte bem caracterizada de indivíduos com comprometimento motor que denominamos déficits motores leves. Os déficits motores foram determinados em uma Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson III modificada e validada, mas foram insuficientes em grau para diagnosticar a doença de Parkinson. No entanto, em nossos estudos anteriores, os casos nesta coorte tiveram um viés de seleção, pois tanto uma síndrome clínica entre nenhum déficit motor e doença de Parkinson, além da patologia nigral de Lewy, couficiente para diagnosticar DP. Em seguida, dividimos esse grupo ainda mais com base no fato de os indivíduos terem ou não sinucleinopatia no sistema nigrostriatal. Aqui demonstramos que a perda de neurônios dopaminérgicos nigrais, a perda de inervação dopaminérgica putamenal e a perda do fenótipo THnforme definida post-mortem, foram necessárias para inclusão. Portanto, no presente estudo, baseamos a inclusão apenas na presença de um fenótipo clínico com comprometimento motor leve ins na substância negra e no putâmen ocorrem igualmente em grupos de déficit motor leve com e sem agregados de alfa-sinucleína nigral. De facto, a característica comum destes dois grupos é que ambos têm graus semelhantes de fosfo-tau positiva para AT8, uma patologia não observada no sistema nigrostriatal de controlos com idades semelhantes. Estas descobertas foram confirmadas com marcadores tau precoces (fosforilação de tau Ser208) e tardios (fosforilação de tau Ser396 / Ser404). Isto sugere que o início da neurodegeneração dopaminérgica nigroestriatal ocorre independentemente da agregação de alfa-sinucleína e pode ser mediada por tau. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons.

A vacina de Parkinson, UB-312, retarda a agregação de alfa-sinucleína em pacientes

Resultados da segunda parte do ensaio de Fase 1 no grupo de pacientes tratados

November 13, 2023 - A UB-312, uma vacina experimental desenvolvida para a doença de Parkinson pela Vaxxinity, induziu a produção de anticorpos direcionados à alfa-sinucleína e retardou a agregação de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR) dos pacientes, o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal.

A vacina foi concebida para estimular o sistema imunitário do paciente a produzir anticorpos contra formas tóxicas de alfa-sinucleína, impedindo a sua aglomeração ou agregação. Sua segurança e sua capacidade de desencadear anticorpos estão sendo avaliadas conforme pretendido em um ensaio clínico de Fase 1.

“Neste trimestre, demonstramos… nossa primeira prova do mecanismo em nosso programa UB-312 para Parkinson”, disse Mei Mei Hu, CEO da Vaxxinity, em um comunicado à imprensa da empresa.

Vacina contra Parkinson visando agregação de alfa-sinucleína

A doença de Parkinson é causada pela disfunção progressiva e morte de neurônios dopaminérgicos, células nervosas que produzem o neurotransmissor dopamina, principalmente em uma parte do cérebro chamada substância negra.

As razões pelas quais estes neurónios morrem na doença de Parkinson não são totalmente compreendidas, mas pensa-se que a formação de aglomerados de proteínas alfa-sinucleína desempenha um papel importante. Esses aglomerados são tóxicos para as células cerebrais e os aglomerados em uma célula podem desencadear a formação de aglomerados de alfa-sinucleína nas células vizinhas.

O UB-312 contém um pedaço sintético da proteína alfa-sinucleína, juntamente com moléculas imunoestimulantes que visam induzir a produção de anticorpos direcionados à proteína.

O ensaio clínico de Fase 1 em duas partes (NCT04075318) inscreveu inicialmente 50 adultos saudáveis, com idades entre 40 e 85 anos, em seu único local na Holanda. Eles foram aleatoriamente designados para receber três injeções de UB-312 em doses variando de 40 a 2.000 microgramas, ou placebo, e monitorados por quase um ano.

Os resultados aqui mostraram geralmente que o UB-312 foi bem tolerado em três doses de até 300 microgramas. A maioria dos efeitos colaterais possivelmente ou provavelmente relacionados ao medicamento foram dores de cabeça e reações no local da injeção, como dor e sensibilidade, que desapareceram com o tempo. A dosagem mais elevada foi interrompida depois que um paciente desenvolveu sintomas graves semelhantes aos da gripe.

Resposta de anticorpos mais potente observada em pacientes tratados com doses mais altas de UB-312

Os anticorpos contra a proteína alfa-sinucleína foram detectáveis em adultos que receberam a vacina UB-312 em doses de 100 a 300 microgramas, começando na semana nove do ensaio e permanecendo até 45 semanas. Seis pacientes que receberam três doses de 300 microgramas tiveram as respostas mais potentes, com anticorpos detectados no LCR.

A segunda parte do ensaio testou doses de 100 ou 300 microgramas em pessoas com doença de Parkinson inicial ou leve a moderada.

Segundo a empresa, o UB-312 quebrou com sucesso a tolerância imunológica – a capacidade do corpo de reconhecer suas células e tecidos, evitando que o sistema imunológico os atacasse – em 12 dos 13 pacientes que completaram a dosagem.

O UB-312 também retardou a agregação de alfa-sinucleína no LCR dos pacientes, indicando que os anticorpos contra a proteína tóxica podem atravessar a barreira hematoencefálica – a camada seletiva e protetora que impede que certas substâncias no sangue cheguem ao cérebro – e, uma vez lá, vincular-se ao seu alvo.

Comparado com um placebo, o UB-312 também reduziu a agregação de alfa-sinucleína em pacientes com Parkinson ao longo do tempo, anunciou a empresa.

“Observamos um claro envolvimento do alvo com alfa-sinucleína agregada no LCR de pacientes, indicando que os anticorpos induzidos por UB-312 atravessam a barreira hematoencefálica e envolvem a patologia tóxica da doença de Parkinson”, disse Hu.

Vaxxinity observou que os cientistas continuam a revisar os dados do ensaio, que foi concluído em março.

Os dados do estudo resultam de uma colaboração de dois anos financiada pela Fundação Michael J. Fox para Pesquisa do Parkinson.

O UB-312 também pode tratar outras doenças cerebrais caracterizadas pela agregação de alfa-sinucleína, como demência com corpos de Lewy e atrofia de múltiplos sistemas, observou a empresa. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

A alfa-sinucleína estimula o ganho de proteína dos neurônios, fazendo com que morram

No estudo, os pesquisadores exploraram como a proteostase interrompida leva ao Parkinson

December 22, 2023 - A alfa-sinucleína, a proteína que se acumula em aglomerados tóxicos na doença de Parkinson, pode fazer com que os neurónios (células nervosas) aumentem a produção de novas proteínas, causando a sua morte, de acordo com um estudo recente.

“A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos”, disse Ted M. Dawson, MD, PhD, que liderou o estudo e é professor de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. , disse em um comunicado à imprensa. “Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.

Dawson dirige o Instituto de Engenharia Celular da Universidade Johns Hopkins.

O estudo, “Sinalização aprimorada de mTORC1 e síntese de proteínas em modelos patológicos celulares e animais de alfa-sinucleína da doença de Parkinson”, foi publicado na Science Translational Medicine.

Alfa-sinucleína e regulação proteica interrompida

A proteostase refere-se à regulação equilibrada das proteínas no corpo. Quando este equilíbrio é perturbado, pode contribuir para o desenvolvimento do Parkinson, uma doença mais conhecida pelos sintomas motores que resultam da perda de dopamina, um neurotransmissor essencial para o movimento.

Embora não se saiba o que causa ou desencadeia a morte das células produtoras de dopamina na doença de Parkinson, a acumulação anormal de alfa-sinucleína nas células cerebrais pode ser um factor.

Para compreender como a proteostase perturbada contribui para a doença de Parkinson, Dawson e os seus colegas usaram neurónios, moscas e ratos cultivados em laboratório para ver que proteínas interagem com a alfa-sinucleína mal dobrada nos neurónios.

Eles descobriram que a alfa-sinucleína mal dobrada interagia com a proteína 2 da esclerose tuberosa (TSC2), que normalmente evita que as células cresçam muito e se dividam incontrolavelmente.

Quando a alfa-sinucleína mal dobrada interagiu com o TSC2, impediu que a proteína interagisse com o TSC1, outra proteína que mantém o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) sob controle.

Os sinais transmitidos via mTOR são importantes para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. Na ausência de TSC1, o mTOR ligou-se a outras proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1), o que aumentou a produção de novas proteínas, levando à neurodegeneração.

Em modelos de Parkinson em moscas e ratos, o tratamento com rapamicina – um imunossupressor que atua inibindo o mTOR – evitou a produção excessiva de proteínas e a morte de neurônios produtores de dopamina, mas também aliviou os sintomas motores. A rapamicina é frequentemente usada para evitar a rejeição de órgãos transplantados e está sendo explorada para tratar certos tipos de câncer e promover um envelhecimento saudável.

A interrupção da interação TSC1-TSC2 foi confirmada em amostras de tecido cerebral post-mortem de pessoas com Parkinson, sugerindo que estas proteínas podem fornecer alvos para o tratamento da doença.

No futuro, os cientistas poderão, por exemplo, criar medicamentos com propriedades semelhantes às da rapamicina, mas que sejam concebidos para agir no cérebro e preservar os neurónios produtores de dopamina. Esta abordagem poderia poupar os pacientes de uma série de efeitos colaterais. Alternativamente, visar o TSC2 pode ajudar a alcançar um efeito semelhante.

Mais pesquisas são necessárias para validar esses alvos potenciais. Ainda não está claro como a produção excessiva de proteínas leva à morte dos neurônios produtores de dopamina. “O mecanismo molecular desta desregulamentação é mal compreendido”, escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

FDA favorece ensaio de Fase 2 de ZYIL1 oral em pacientes de Parkinson

A terapia potencial visa combater a inflamação cerebral e proteger as células nervosas

December 20, 2023 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA deu luz verde à Zydus Lifesciences para conduzir um ensaio de Fase 2 do ZYIL1, um inibidor oral de NLRP3 – uma proteína que está ligada à inflamação cerebral, ou neuroinflamação – em pessoas com doença de Parkinson.

O ensaio avaliará a segurança e tolerabilidade do ZYIL1, bem como sua farmacocinética e farmacodinâmica, em pacientes. A farmacocinética refere-se ao movimento de um medicamento para dentro, através e para fora do corpo, enquanto a farmacodinâmica analisa os efeitos de um composto no corpo.

“Nossa equipe está desenvolvendo uma nova abordagem modificadora da doença através da inibição da ativação do inflamassoma NLRP3 com ZYIL1, o que poderia potencialmente reduzir a neuroinflamação e a neurodegeneração em pacientes que sofrem da doença de Parkinson”, disse Pankaj R. Patel, presidente da Zydus, em um comunicado. comunicado de imprensa da empresa.

O ensaio clínico de ZYIL1 em Parkinson segue um em andamento em pacientes com ELA

A proteína NLRP3 funciona como um sensor dentro das células para uma ampla gama de sinais de perigo, incluindo patógenos e outros agentes nocivos. Uma vez detectada uma ameaça, ela desencadeia a formação de um inflamassoma, um complexo molecular envolvido em respostas inflamatórias.

Embora isto seja fundamental para o sistema imunitário se defender contra ameaças, a sobreactivação da proteína NLRP3 pode levar à inflamação cerebral em pessoas com doenças como Parkinson, Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Zydus relata que sua terapia experimental entrou no cérebro e no líquido cefalorraquidiano (o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal) em estudos pré-clínicos em camundongos, ratos e primatas não humanos.

Sua eficácia no direcionamento da proteína NLRP3 e na supressão da inflamação também foi validada em modelos pré-clínicos de neuroinflamação e doença de Parkinson, observou a empresa, com segurança razoável demonstrada.

Dois ensaios de Fase 1 realizados na Índia testaram a segurança e tolerabilidade do ZYIL1 administrado em doses únicas (NCT04731324) e múltiplas (NCT04972188) em um total de 48 adultos saudáveis.

Os resultados destes estudos mostraram que ZYIL1 foi bem tolerado até uma dose única de 400 mg e em doses múltiplas de até 100 mg, tomadas duas vezes ao dia durante 14 dias.

A terapia candidata está atualmente sendo avaliada em um ensaio de Fase 2 (NCT05981040) em pessoas com ELA. O ensaio, em curso num único local na Índia, está actualmente a recrutar pacientes adultos elegíveis.

ZYIL1 também mostrou boa segurança e tolerabilidade em um pequeno estudo de prova de conceito de Fase 2 (NCT05186051) em pacientes com uma condição inflamatória hereditária rara chamada síndrome periódica associada à criopirina, tratados com cápsulas de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias.

O tratamento potencial recebeu o status de medicamento órfão nos EUA para esta síndrome, uma designação que visa incentivar o desenvolvimento de terapia para doenças raras e graves por meio de benefícios como sete anos de exclusividade de mercado e isenção de taxas de inscrição na FDA. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson News Today.