Dec 19 2023 - Uma chamada proteína patológica há muito associada à doença de Parkinson foi encontrada num novo estudo para desencadear células para aumentar a síntese de proteínas, um evento que eventualmente mata o subconjunto de células cerebrais que morrem nesta condição neurodegenerativa. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins que conduziram o estudo dizem que as descobertas oferecem novos alvos potenciais para o tratamento da doença de Parkinson, que afeta cerca de 1% da população dos EUA com mais de 60 anos e não tem cura.
As descobertas foram publicadas em 29 de novembro na Science Translational Medicine.
A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos. Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.
Ted M. Dawson, MD, Ph.D., líder do estudo, professor do Departamento de Neurologia e diretor do Instituto de Engenharia Celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins
Os sintomas da doença de Parkinson, incluindo uma variedade de défices motores e cognitivos que pioram com o tempo, resultam da morte de neurónios que produzem o mensageiro químico dopamina. Os tratamentos atuais com drogas como a L-dopa concentram-se principalmente na reposição da dopamina perdida quando esses neurônios dopaminérgicos morrem.
Nas últimas duas décadas, os investigadores associaram a morte destas células à presença de uma forma patológica de alfa-sinucleína, uma proteína normal abundante no tecido cerebral. No entanto, ainda não está claro como a alfa-sinucleína patológica causa a morte dos neurônios dopaminérgicos. Para definir seu papel, Dawson e seus colegas usaram marcação de proximidade juntamente com espectrometria de massa para identificar proteínas que poderiam interagir com a alfa-sinucleína patológica tanto em um camundongo quanto em um laboratório. modelo celular dos neurônios de Parkinson.
Eles identificaram 100 dessas proteínas que se sobrepunham entre esses dois modelos. Quando os pesquisadores agruparam as proteínas por função, descobriram que a maioria desempenha papéis no processamento do ácido ribonucleico (RNA) e no início da tradução -; processos-chave usados pelas células para produzir novas proteínas.
Várias das proteínas já eram conhecidas por funcionarem com o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), que tem um papel duplo na regulação da produção de proteínas e na quebra de proteínas.
Experimentos em camundongos geneticamente manipulados para superexpressar a forma patológica da alfa-sinucleína mostraram que ela de fato fez com que as células aumentassem a síntese protéica ao ativar o mTOR.
Este processo foi desencadeado, dizem os investigadores, quando a alfa-sinucleína patológica se ligou a outra proteína, o complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2), impedindo-a de se ligar a outra proteína TSC1, que mantém o mTOR sob controlo.
O tratamento dos camundongos geneticamente modificados com rapamicina, uma droga que tem como alvo o mTOR, não apenas evitou a produção excessiva de proteínas em camundongos com uma doença como a de Parkinson, mas também aliviou alguns dos movimentos lentos e hesitantes e a fraca força de preensão que são características da doença de Parkinson em pessoas.
Dawson diz que ainda não está claro exatamente como o aumento da produção de proteínas pode prejudicar os neurônios dopaminérgicos; as proteínas podem obstruir vias celulares importantes ou proteínas específicas produzidas em excesso podem ser prejudiciais às células. Ele e seus colegas planejam investigar essa questão em pesquisas futuras.
Entretanto, diz ele, as descobertas apontam para novos alvos para o tratamento da doença de Parkinson. Os pesquisadores podem, por exemplo, desenvolver medicamentos que atuem como a rapamicina; atualmente usado como medicamento anti-rejeição e anticancerígeno; mas trabalham especificamente no cérebro para salvar os neurônios dopaminérgicos, poupando os pacientes de efeitos colaterais desnecessários em todo o corpo. Ou pode ser possível direcionar o TSC2 para produzir um efeito semelhante.
Outros pesquisadores da Johns Hopkins que contribuíram para este estudo são Mohammed Repon Khan, Xiling Yin, Sung-Ung Kang, Jaba Mitra, Hu Wang, Taekyung Ryu, Saurav Brahmachari, Senthilkumar Karuppagounder, Yasuyoshi Kimura, Aanishaa Jhaldiyal, Hyun Hee Kim, Hao Gu, Rong Chen, Javier Redding-Ochoa, Juan Troncoso, Chan Hyun Na, Taekjip Ha e Valina Dawson.
Este estudo foi financiado por doações da Fundação JPB e da Fundação Bumpus. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.
