August 17, 2023 - Hyposmia and apathy in early, de novo Parkinson's disease: Lessons from structural brain connectivity.
sexta-feira, 18 de agosto de 2023
Papel dos telômeros e da telomerase na doença de Parkinson — um novo teranóstico(*)?
17 August 2023 – Resumo
A doença de Parkinson (DP) é uma condição complexa que é significativamente influenciada pelo estresse oxidativo e pela inflamação. Também é sugerido que o encurtamento dos telômeros (TS - telomere shortening) é regulado pelo estresse oxidativo, que leva a várias doenças, incluindo doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como a DP. Assim, antecipa-se que a DP resultaria em TS de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs - peripheral blood mononuclear cells). Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos eucarióticos preservando-os contra fusão e destruição. O TS é um processo normal porque a DNA polimerase é incapaz de replicar as extremidades lineares do DNA devido a complicações de replicação final e a atividade da telomerase em vários tipos de células neutraliza esse processo. A DP é geralmente observada na população idosa e progride ao longo do tempo, portanto, disparidades entre o comprimento dos telômeros em PBMCs de pacientes com DP são registradas e ainda é uma questão se ela tem algum papel útil. Aqui, são abordadas a probabilidade de desgaste dos telômeros na DP e suas implicações em relação à ativação da microglia, envelhecimento, estresse oxidativo e a importância dos ativadores da telomerase. Além disso, discute-se a possibilidade dos telômeros e da telomerase como biomarcadores diagnósticos e terapêuticos na DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Onlinelibrary wiley.
(*)teranóstico - Esse termo é um neologismo, ou seja, a junção de duas palavras, terapia e diagnóstico. O fundamento da TERANÓSTICA se baseia na utilização de uma mesma molécula tanto para o diagnóstico, como para a terapia de um determinado tipo de tumor, mudando-se apenas o tipo de radioisótopo utilizado.
quarta-feira, 16 de agosto de 2023
Descoberta pode ajudar a explicar a doença de Parkinson
Estudo indicou que a perda de neurônios responsáveis pela aceleração cria um desequilíbrio no cérebro que pode estar por trás do Parkinson
16/08/2023 - Pesquisadores da Universidade Northwestern, nos Estados Unidos, descobriram três subtipos distintos de neurônios reativos à dopamina em uma parte do cérebro chamada substância negra pars compacta (SNc). Essa região está ligada aos comandos para o movimento do corpo. A descoberta, publicada na revista Nature Neuroscience, pode ajudar a entender melhor a doença de Parkinson.
Três genes foram analisados no estudo
A substância negra é considerada o marco zero do Parkinson.
A perda de neurônios sensíveis à dopamina está associada aos sintomas característicos da doença, que incluem rigidez, lentidão e tremores.
Caracterizado pela expressão individual de um dos três genes diferentes, cada subtipo reage distintamente a experiências satisfatórias, estímulos desagradáveis ou mudanças na velocidade.
“Encontramos um subtipo que é sinalização motora sem qualquer resposta de recompensa, e eles ficam exatamente onde os neurônios dopaminérgicos morrem pela primeira vez na doença de Parkinson”, explicou Daniel Dombeck, neurobiólogo responsável pelo estudo.
Ainda há muitas dúvidas em relação ao Parkinson, mas a descoberta aponta para uma nova direção.
“Essa é apenas mais uma dica e pista que parece sugerir que há algum subtipo genético que é mais suscetível à degradação ao longo do tempo à medida que as pessoas envelhecem”, diz Dombeck.
Descoberta pode ajudar a entender os sintomas do Parkinson
Os pesquisadores se concentraram em três genes-chave conhecidos por operar dentro das células: Slc17a6, Calb1 e Anxa1.
Eles marcaram esses neurônios de camundongos transgênicos para que brilhassem quando estivessem ativos, segundo informações da ScienceAlert.
Durante os testes, cerca de 30% dos neurônios reativos à dopamina se iluminaram sempre que os camundongos se moviam, deixando respostas a comportamentos aversivos ou recompensadores para as células nervosas restantes.
“Este subtipo genético está correlacionado com a aceleração. Sempre que o rato acelerava, víamos atividade, mas, em contraste, não víamos atividade em resposta a um estímulo recompensador”, destaca neurobiólogo Rajeshwar Awatramani.
Os pesquisadores acreditam que a perda desses neurônios dopaminérgicos específicos responsáveis pela aceleração pode estar criando um desequilíbrio no cérebro que pode estar por trás dos movimentos de tremor do Parkinson.
Em outras palavras, apenas neurônios responsáveis pela desaceleração continuam ativos, o que faz com que o cérebro force os músculos a parar.
“Eu diria que este é um ponto de partida. É uma nova maneira de pensar sobre o cérebro no Parkinson”, ressaltou Awatramani. Fonte: Olhardigital.
Vocabulário, causas & hipóteses
Porto Alegre, quarta feira, 16 de agosto de 2023.
À medida que a idade avança, somos obrigados a enriquecer nosso vocabulário, o que poderia ser bom, não fossem as perspectivas quase nulas que se tem sobre futuros tratamentos para a doença de parkinson, que atue nas causas e não nestes sintomas abaixo descritos.
Começo pela acinesia, que faz com que nosso corpo permaneça rígido, sem movimento.
Depois vem a bradiscinesia, que implica em termos movimentos lentos, devagar, quase parando e eventualmente parando, graças ao freezing, ou seja o congelamento de movimentos.
Não satisfeito, temos a disartria, que nos impede a dicção e consequentemente a condição de falar naturalmente.
Ai vem a hipomimia, que dificulta a expressão facial, que auxiliaria na conversação. A hipotensão ortostática, que implica em sofrermos de baixa pressão, que pode provocar quedas, como vem sucedendo. A alfa sinucleína, a proteína marca registrada no parkinson se deposita na parede cardíaca e impede a resposta autônoma do coração à mudança postural.
Temos ainda o blefaroespasmo, que nada mais é do que a dificuldade em abrir os olhos, implicando na necessidade de, a cada seis meses repetir a dose de injeções de botox nas pálpebras superiores e inferiores, totalizando doze picadas, seis em cada olho (três em cima, três em baixo). Isto permmite que abramos os olhos sem o auxílio das mãos.
A micrografia um dos primeiros sintomas a se manifestar, que impede a escrita à mão livre, particularmente a assinatura, o que levou-me a ter cheques (lembram?) devolvidos por inconsistência da assinatura. Isto implica na necessidade de utilizarmos um teclado.
E tem ainda a hiposmia (perda parcial de olfato), diseugia (perda parcia de paladar) e outros afins.
A partir daí venho me perguntando, como contraí esta doença?
Inicialmente pensei numa tijolada na cabeça que levei num recreio na Escola Técnica Parobé, onde estudava. Fui parar, acompanhado de um inspetor, no Hospital de Pronto Socorro (HPS) de Porto Alegre. Isto foi lá pelo ano de 1967, com 11 anos de idade mais ou menos. O atirador do tijolo (na realidade um ½ tijolo) permaneceu desconhecido. Foi uma sangüera só. Trauma na cabeça, hipótese possível para a doença de parkinson, mais tarde diagnosticada.
Na garagem lá de casa, rua Marquês do Pombal, em Porto Alegre, tinha umas bombonas plásticas contendo um líquido que eu não sabia qual era. Um dia, por curiosidde decidi descobrir o que tinha dentro. Abri uma bombona e, ao invés de cheirar discretamente, puxei profundamente o ar diante do gargalo e descobri que era amoníaco para mimeógrafo. Coisas de revolucionário (meu pai) para imprimir panfletos, para o sindicato dos petroleiros. Lembro que era época de ditadura militar. Apaguei. Caí desmaiado e acordei minutos depois no chão da garagem. Ninguém viu.
Mas a hipótese que mais acredito talvez tenha sido devido à uma picada de inseto (provavelmente um marimbondo) que levei no mamilo esquerdo num domingo de manhã, ao ir de timoneiro (seis com timoneiro, barco Júpiter) na guarnição do mulas do GPA (Clube de Regatas Guaíba-Porto Alegre) acompanhando meu pai remador, falecido, indo à ilha do Clube tomar o café com tição em chaleira de ferro, programa de “domingo de madrugada”, faça calor, faça frio. Tinha uns 13 anos, lá pelo ano de 1969. Atingiu uma glândula sob o mamilo que infeccionou. Dias depois fui levado por minha mãe ao médico de convênio (GBOEx) que prescreveu um antibiótico tomado via oral (despacilina, se não me falha a memória), embora suspeite que tenha sido em doses cavalares. A infecção concentrou-se e fiquei com ginecomastia do lado esquerdo. Ficou parecendo um seio feminino tão inchado ficou. Logo fiz uma cirurgia para extirpar o quisto.
Resultado possível da ingestão via oral do antibiótico foi a morte da minha biota intestinal até então presumivelmente saudável. Daí resultando no diagnóstico de parkinson aos 43 anos de idade.
Tudo são hipóteses eis que a causa do parkinson idiopático permanece deconhecida, sendo sugerido o estilo de vida, o meio ambiente e ação de toxinas, que não acredito no meu caso, por nunca ter me exposto habitualmente a situações do tipo, exceto as relatadas. E infelizmente este mistério jamais será desfeito.
Como sintoma pré-existente ao diagnóstico, relato uma tosse persistente e seca, que me levou a fazer uma pH metria com o diagnóstico de “flacidez no esfíncter esofágico distal”, além de uma ansiedade avassaladora, que me levou a consumir “litros” de florais receitado por médico homeopata, o que obviamente não estancou o parkinson.
Após terapia com l-dopa, e sentir os efeitos colaterais, tipo “ideações suicídas” conforme constava na bula antiga do Prolopa, no “off” do medicamento quando este perde seu efeito. Decidi iniciar processo, inclusive judicial contra a Unimed Porto Alegre, para implantar dbs (deep brain stimulation). O que fiz em ago/2006. E não me arrependo, pelo menos até o presente, eliminou o tremor.
Enfim, o parkinson, passados mais de 200 anos (na realidade, mais de 2400 anos) do seu primeiro relato escrito, continua sendo um mistério para a medicina. Até quando?
quarta-feira, 9 de agosto de 2023
A estimulação cerebral profunda adaptativa crônica personalizada supera a estimulação convencional na doença de Parkinson
2023.08.03 - Personalized chronic adaptive deep brain stimulation outperforms conventional stimulation in Parkinson's disease.
Nova abordagem de neuromodulação leva a melhorias na marcha em pacientes com doença de Parkinson
Aug 8 2023 - Distúrbios relacionados à marcha afetam adversamente a qualidade de vida de pacientes com doença de Parkinson (DP), uma condição que afeta milhões em todo o mundo. Embora existam vários tratamentos farmacológicos, cirúrgicos e de reabilitação, sua eficácia é limitada. Agora, uma equipe de pesquisadores do Japão resolveu com sucesso essa limitação. Usando uma nova abordagem de neuromodulação que incorpora estimulação elétrica transcraniana de circuito fechado combinada à marcha, a equipe demonstrou melhorias significativas na marcha em pacientes com vários distúrbios neurológicos, incluindo a DP.
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa debilitante caracterizada pelo declínio da função motora, principalmente em relação aos distúrbios da marcha. Esses distúrbios da marcha se manifestam como diminuição do comprimento do passo, redução do balanço do braço, movimentos lentos, rigidez e instabilidade postural, que são prevalentes entre os pacientes com DP. Embora as abordagens não farmacológicas, como a estimulação transcraniana por corrente contínua, sejam promissoras na melhora da função motora, pesquisas recentes se concentram na estimulação de circuito fechado combinada à marcha, que sincroniza a estimulação cerebral com o ritmo da marcha do indivíduo. Um estudo recente publicado em 9 de junho de 2023 no Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry propõe uma nova intervenção para melhorar a marcha, criando assim uma nova esperança para pacientes com DP.
"Recentemente, desenvolvemos uma nova abordagem de neuromodulação usando estimulação elétrica transcraniana (tES) de circuito fechado combinada à marcha e demonstramos melhorias promissoras na marcha em pacientes pós-AVC. Aqui, testamos a eficácia dessa intervenção em pacientes com distúrbios de marcha parkinsonianos, " explica o principal autor Ippei Nojima da Universidade de Shinshu e da Universidade da Cidade de Nagoya, Japão.
Para esse fim, os pesquisadores clínicos do Japão recrutaram 23 pacientes com DP ou síndrome de Parkinson. Todos os participantes do estudo foram designados aleatoriamente para receber o tratamento ativo ou um tratamento "simulado" que imita o tratamento ativo, mas não oferece nenhum benefício terapêutico.
Durante o experimento, um eletrodo de baixa corrente (até 2 mA) foi afixado externamente na região occipital da cabeça. Um eletrodo de referência foi então colocado na região do pescoço para estabelecer um ponto de referência elétrico estável e para completar o circuito elétrico. O tratamento incluiu a realização de tES no cerebelo de forma não invasiva. O lado do cérebro que mostrava impacto severo foi especificamente direcionado durante a eletroterapia.
"A perturbação da marcha diminui as atividades da vida diária em pacientes com DP e distúrbios relacionados. No entanto, a eficácia dos tratamentos farmacológicos, cirúrgicos e de reabilitação é limitada. Nossa nova intervenção pode ser capaz de melhorar a função física não apenas para pacientes com DP, mas também para aqueles com outras deficiências", comenta o autor sênior Yoshino Ueki, do Departamento de Medicina de Reabilitação da Nagoya City University.
O cerebelo desempenha um papel fundamental no controle da entrada. Portanto, é provável que a estimulação elétrica dessa região exerça benefícios terapêuticos. A terapia mostrou resultados encorajadores após apenas dez repetições. O grupo de tratamento mostrou uma melhora significativa nos parâmetros da marcha, incluindo velocidade, simetria da marcha e comprimento da passada.
Diz o professor Nojima: "Essas descobertas mostraram que o tES de circuito fechado combinado de marcha sobre o cerebelo melhorou os distúrbios de marcha parkinsonianos, possivelmente por meio da modulação de redes cerebrais que geram ritmos de marcha".
Curiosamente, nenhum paciente desistiu durante o estudo. Além disso, os pacientes de ambos os grupos (tratamento e sham) apresentaram adesão boa e comparável. Efeitos colaterais como irritação da pele, vertigem ou sensações/percepções estranhas também não foram observados em nenhum dos pacientes voluntários. Este estudo tem um significado especial, considerando o fato de que o Japão está testemunhando um aumento acentuado em sua população idosa.
"Pacientes com marcha impactada têm atividades diárias restritas. Desenvolvemos com sucesso uma nova intervenção não farmacológica e não invasiva para a reabilitação de pacientes com DP e outros distúrbios neurológicos. Nosso método inovador pode ser usado para restaurar a marcha desses pacientes", conclui Professor Uek.
Embora o estudo tenha algumas limitações, ele sugere que a estimulação cerebral personalizada, sincronizada com o ritmo individual da marcha, pode efetivamente melhorar a função da marcha na DP e tem potencial para ser usada como terapia adjunta para a reabilitação da marcha. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-Medical.
FDA abre caminho para ensaio de fase 1/2a de terapia com células-tronco para Parkinson
ANPD001 será testado em locais nos EUA em pessoas com doença moderada a grave
Vários gráficos e um frasco de comprimidos são usados para ilustrar ensaios clínicos de um tratamento.
August 8, 2023 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu autorização à Aspen Neuroscience para lançar um ensaio clínico do ANPD001, uma terapia experimental com células-tronco projetada para substituir as células nervosas que são perdidas na doença de Parkinson.
Conforme planejado, o estudo aberto de Fase 1/2a testará a segurança, a tolerabilidade e a eficácia precoce do ANPD001 em doses crescentes em pessoas com Parkinson moderado a grave.
A autorização da FDA “abre caminho para um novo tratamento para mais de um milhão de americanos e 10 milhões de pessoas em todo o mundo com a doença de Parkinson”, disse Damien McDevitt, PhD, presidente e CEO da Aspen, em um comunicado de imprensa da empresa.
“Nossa equipe visionária está trabalhando para tornar a medicina regenerativa personalizada uma realidade, e estamos ansiosos para avançar esta terapia celular para os pacientes que estão esperando”, disse McDevitt.
O estudo de fase 1/2a nos EUA testará a terapia com células-tronco para a doença de Parkinson
O Parkinson é causado pela disfunção e morte dos neurônios dopaminérgicos – células nervosas do cérebro responsáveis pela produção de dopamina, uma substância química que os nervos usam para se comunicar uns com os outros e com o resto do corpo. A perda da sinalização da dopamina leva ao desenvolvimento da maioria dos sintomas da doença.
O ANPD001 visa substituir os neurônios dopaminérgicos perdidos no Parkinson. A terapia com células-tronco é feita usando um processo de três etapas.
Primeiro, as células da pele são coletadas de um paciente. Eles então são levados a um laboratório, onde são projetados para criar um tipo de célula-tronco feita pelo homem chamada células-tronco pluripotentes induzidas ou iPSCs. Como as células-tronco encontradas naturalmente no corpo, as iPSCs são capazes de se transformar em outros tipos de células com o conjunto certo de sinais bioquímicos.
Na terceira e última etapa, as iPSCs recebem pistas para que cresçam em células precursoras neuronais de dopamina (DANPCs) - células imaturas capazes de se tornar neurônios dopaminérgicos maduros. Após uma série de etapas de controle de qualidade no laboratório, os DANPCs são administrados como transplante ao paciente com o objetivo de crescer para substituir os neurônios dopaminérgicos perdidos.
Espera-se que o próximo ensaio clínico de Fase 1/2a ocorra em vários centros nos EUA. Aspen lançou um estudo de triagem no ano passado para ajudar a identificar pacientes para o ensaio.
Com a aprovação do FDA garantida, o ensaio clínico será o primeiro nos EUA a testar uma terapia que usa iPSCs derivadas da pessoa que está em tratamento, conhecidas como iPSCs autólogas.
“Este é um marco importante na missão da Aspen de desenvolver e fornecer terapias personalizadas de substituição de células derivadas de iPSC para pessoas com necessidades médicas não atendidas, começando com a doença de Parkinson”, disse Faheem Hasnain, presidente do conselho de administração da Aspen. “Este é um momento emocionante para a equipe de Aspen e para os pacientes que têm sido tão importantes para permitir o desenvolvimento da empresa.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.
segunda-feira, 7 de agosto de 2023
Transplante de microbiota fecal na doença de Parkinson - Um estudo piloto clínico randomizado de dose repetida controlado por placebo
02 March 2023 - Antecedentes e propósito: O microbioma intestinal desempenha um papel primordial na patogênese de distúrbios neurodegenerativos e pode fornecer uma oportunidade para a modificação da doença. Realizamos um estudo clínico piloto observando a segurança do transplante de microbiota fecal (FMT), seu efeito no microbioma e a melhora dos sintomas na doença de Parkinson.
Métodos: Este foi um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em que o produto FMT liofilizado administrado por via oral ou placebo correspondente foi administrado a 12 indivíduos com doença de Parkinson leve a moderada com constipação duas vezes por semana durante 12 semanas. Os indivíduos foram acompanhados quanto à segurança e melhora clínica por 9 meses adicionais (duração total do estudo 12 meses).
Resultados: O transplante de microbiota fecal causou sintomas gastrointestinais superiores transitórios não graves. Um sujeito que recebeu FMT foi diagnosticado com câncer metastático não relacionado e foi removido do estudo. A diversidade beta (taxa) do microbioma foi semelhante comparando os grupos placebo e FMT no início do estudo, no entanto, para indivíduos randomizados para FMT, aumentou significativamente em 6 semanas (p = 0,008) e 13 semanas (p = 0,0008). Após o tratamento com FMT, as proporções de famílias seletivas dentro do filo Firmicutes aumentaram significativamente, enquanto a proporção de microbiota pertencente a Proteobacteria foi significativamente reduzida. Achados motores objetivos mostraram apenas melhora temporária, enquanto melhorias nos sintomas subjetivos foram relatadas em comparação com a linha de base no grupo que recebeu FMT. A constipação, os tempos transitórios intestinais (NS) e o índice de motilidade intestinal (p = 0,0374) melhoraram no grupo FMT.
Conclusões: Indivíduos com doença de Parkinson toleraram multidose de FMT e experimentaram aumento da diversidade do microbioma intestinal que foi associado à redução da constipação e melhora do trânsito intestinal e da motilidade intestinal. A administração de transplante de microbiota fecal melhorou os sintomas motores e não motores subjetivos.
Registro de ensaio clínico: ClinicalTrial.gov, identificador: NCT03671785.
Introdução
A desregulação do eixo microbioma-intestino-cérebro é uma patotiologia crucial que precede os sintomas motores na doença de Parkinson. Uma hipótese de trabalho é que os agregados de alfa-sinucleína se espalham de maneira semelhante a um príon do intestino para a substância negra do tronco cerebral (SN) e córtex através dos nervos vago e glossofaríngeo (1). As alterações do microbioma intestinal associadas à doença de Parkinson preveem alterações relevantes para a doença, significativas nas funções metabólicas (2) e na progressão da doença (3). Os medicamentos para Parkinson também podem ter efeitos importantes no microbioma intestinal (4).
Em um modelo de camundongo da doença de Parkinson, o transplante de microbiota fecal (FMT) reduziu as alterações da microbiota intestinal e diminuiu a inflamação ativando a microglia e os astrócitos no SN (5). Em outro estudo da doença de Parkinson induzida por MPTP em camundongos, o FMT reduziu os sintomas, diminuiu a expressão de alfa-sinucleína, inibiu a ativação da microglia e bloqueou a sinalização de TLR4/P13K/AKT/NF-KB no SN (6).
No presente estudo piloto, procuramos determinar a segurança e a tolerabilidade de doses múltiplas de microbiota fecal administradas a indivíduos com doença de Parkinson leve a moderada. Além disso, esperávamos (a) mostrar alterações no microbioma intestinal com múltiplas doses de FMT; (b) determinar os efeitos do FMT na constipação; e (c) coletar dados preliminares sobre outros efeitos na doença de Parkinson. O transplante de microbiota fecal foi examinado em uma variedade de distúrbios médicos associados a microbiomas intestinais alterados, onde aumentos na diversidade pós-tratamento da microbiota colônica foram frequentemente associados a melhorias na saúde (7). ... (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Frontiersin.
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