Efeitos neuroprotetores da lactoferrina nas doenças de Alzheimer e Parkinson: uma revisão narrativa

2023 Mar 30 - Resumo

Avanços recentes na pesquisa da lactoferrina descobriram que a lactoferrina funciona não apenas como uma proteína antimicrobiana, mas também como um agente imunomodulador, anticancerígeno e neuroprotetor. Com foco na neuroproteção, esta revisão da literatura delineia como a lactoferrina interage no cérebro, especificamente seus efeitos e mecanismos neuroprotetores contra as doenças de Alzheimer e Parkinson (DA e DP), as duas doenças neurodegenerativas mais comuns. As vias neuroprotetoras envolvendo receptores de superfície (heparan sulfato proteoglicano (HSPG) e receptor de lactoferrina (LfR)), vias de sinalização (proteína extracelular regulada proteína quinase-cAMP elemento de resposta proteína de ligação (ERK-CREB) e fosfoinositídeo 3-quinase/Akt (PI3K/ Akt)) e proteínas efetoras (A desintegrina e metaloprotease10 (ADAM10) e fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α)) em neurônios corticais/hipocampais e dopaminérgicos. Esses efeitos celulares da lactoferrina são provavelmente responsáveis pela atenuação dos déficits cognitivos e motores, acúmulo de β-amilóide e α-sinucleína e neurodegeneração em modelos animais e celulares de DA e DP. Esta revisão também discute os achados inconsistentes relacionados aos efeitos neuroprotetores da lactoferrina contra a DA. No geral, esta revisão contribui para a literatura existente, esclarecendo os potenciais efeitos neuroprotetores e mecanismos da lactoferrina no contexto da neuropatologia da DA e da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Fosforilação da sinucleína: patogênica ou fisiológica?

28 March 2023 - Apesar de vários caminhos terapêuticos para o manejo dos sintomas na doença de Parkinson (DP), ainda não há tratamento para o processo degenerativo subjacente. Como resultado, a doença continua a progredir, tornando-se refratária ao tratamento e resultando em incapacidade grave. Para resolver isso, os pesquisadores se concentraram nas proteínas implicadas na DP pela genética humana e, em particular, na proteína α-sinucleína, que se acumula no sistema nervoso de pacientes com DP e nos distúrbios relacionados demência com corpos de Lewy (LBD) e sistemas múltiplos atrofia (MSA). O desdobramento incorreto da sinucleína e a herança dominante da DP devido a mutações na sinucleína e na quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2) levaram à hipótese de que a doença envolve um ganho de função anormal. Como corolário, a função normal dessas proteínas foi considerada irrelevante para a doença. É verdade que a perda de sinucleína não causa a DP: camundongos knockout sem todas as três isoformas de sinucleína não apresentam perda celular ou sintomas motores parkinsonianos1,2. No entanto, a degeneração surge no contexto da função normal, tornando-se essencial entender o papel fisiológico adaptativo dessas proteínas, que permanece indefinido.

Dettmer, Selkoe e colegas agora abordam o papel fisiológico de uma modificação pós-traducional associada à sinucleína + patologia Lewy característica de PD3. Considerada específica para a DP, a fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 (pSer-129)4 tem sido amplamente utilizada para avaliar a magnitude e a extensão da degeneração em modelos animais, bem como na condição humana. Em geral, tem sido considerado um marcador da patologia de Lewy, e o papel de pSer-129 na patogênese tem sido objeto de debate. Vários relatórios implicaram a modificação na toxicidade5,6,7, mas outro sugeriu um efeito inibitório na fibrilação da sinucleína8. E outros estudos não encontraram nenhum efeito da modificação9,10,11. No entanto, nenhum desses estudos se concentrou em um papel fisiológico potencial para pSer-129, embora trabalhos anteriores tenham detectado essa modificação no cérebro normal com alguma regulação por um forte estímulo sensorial12,13. Além disso, esse resíduo é altamente conservado na α-sinucleína, mas não nas isoformas β ou γ, sugerindo um papel adaptativo específico.

No presente estudo, Ramalingam et al. mostram que a atividade neural aumenta pSer-129 ~3 vezes na cultura primária, sem alteração na α-sinucleína total3. Essa indução requer potenciais de ação e transmissão sináptica, indicando que a atividade da rede é responsável. Os autores também observaram um aumento mais modesto em extratos de cérebro após enriquecimento ambiental, apoiando a relevância da atividade na indução de pSer-129 in vivo. Além disso, a atividade-dependência da fosforilação parece específica para Ser129, não para outros sítios conhecidos de fosforilação na α-sinucleína. Para entender como a atividade aumenta pSer-129, os autores identificam a quinase 2 tipo polo (Plk2) como responsável. O Ca++ geralmente medeia o efeito da atividade e os autores descobriram que os canais de Ca++ controlados por voltagem são importantes para a fosforilação, mas Plk2 não é conhecido por responder ao Ca++. Os autores buscaram, assim, um potencial ativador a montante, identificando a fosfatase calcineurina sensível ao Ca++. A inibição da calcineurina reduz a pSer-129 na mesma proporção que a inibição da Plk2, sem efeitos aditivos, sugerindo que atuam na mesma via. É importante ressaltar que a calcineurina tem um papel importante na liberação de neurotransmissores e a α-sinucleína é altamente pré-sináptica.

Para determinar onde ocorre a fosforilação da Ser-129 na célula, os autores fracionam os neurônios após a indução da atividade neural e descobrem que a maioria (mas não todas) da α-sinucleína modificada se associa às membranas. A imunocoloração confirma a expressão de pSer-129 nos botões pré-sinápticos. No entanto, talvez o resultado mais notável seja o aumento da fosforilação in vitro com Plk2 na presença de lipossomas. A α-sinucleína é uma proteína de membrana periférica que provavelmente se associa a vesículas sinápticas e a associação de membrana com membranas artificiais in vitro requer o N-terminal altamente conservado, com sete repetições de 11 aminoácidos que formam uma α-hélice na ligação à membrana14. pSer-129 ocorre no terminal C menos altamente conservado, e o aumento na fosforilação de Ser-129 na associação de membrana pode ocorrer por deslocamento do terminal C de uma interação intramolecular com as repetições de ligação à membrana N-terminal. A associação de membrana pode influenciar de forma semelhante a ligação do terminal C da α-sinucleína ao v-SNARE VAMP21. Uma vez que a α-sinucleína se liga com baixa afinidade às membranas pré-sinápticas e liga e desliga dinamicamente com exocitose e reciclagem15, a associação de membrana, bem como a ativação de Plk pela calcineurina, pode regular a fosforilação de Ser-129. No entanto, a fosforilação em Ser-129 não parece influenciar a interação da α-sinucleína com as membranas, de modo que a associação de membrana parece promover a fosforilação em Ser-129, e não vice-versa. Isso presumivelmente explica o aumento da localização pré-sináptica da sinucleína fosforilada em Ser-129 que os autores também demonstraram.

Finalmente, Ramalingam et al. (2023) abordam o papel funcional da fosforilação de Ser-1293, uma tarefa difícil devido ao papel pouco claro da α-sinucleína na neurotransmissão estudada em camundongos KO1,2. Apresentando WT e α-sinucleína mutante que não pode sofrer fosforilação em Ser-129 em neurônios KO de α-sinucleína, eles descobrem que, em relação a WT, o mutante reduz a amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) e aumenta a amplitude das correntes pós-sinápticas inibitórias ( IPSCs), sem alteração em sua frequência. Isso é surpreendente porque, como uma proteína pré-sináptica, seria esperado que a α-sinucleína influenciasse a frequência de eventos. Uma mudança na amplitude é geralmente considerada como refletindo uma mudança nos receptores pós-sinápticos, onde há relativamente pouca sinucleína. Alternativamente, uma mudança na amplitude pode refletir o preenchimento alterado da vesícula sináptica com neurotransmissor e a sinucleína pode afetar o vazamento das vesículas sinápticas, mas a ausência completa de sinucleína não demonstrou afetar nenhuma dessas propriedades. Os autores também examinaram a liberação evocada em fatias do hipocampo e encontraram um efeito modesto na razão de pulsos pareados e um efeito maior na depressão sináptica, parâmetros mais claramente associados à função pré-sináptica, mas novamente sem grandes alterações em camundongos KO sinucleína16.

Em resumo, os autores fornecem evidências claras para a regulação fisiológica da fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 pela atividade neural, indicando um papel além da patologia de Lewy. Além de Ca++ agir através da calcineurina e Plk2, a associação de membrana parece regular pSer-129, mas pSer-129 aparentemente não influencia a associação de membrana. A modificação também parece afetar a neurotransmissão, embora o mecanismo permaneça obscuro. Talvez o mais interessante, os resultados sugerem um importante papel regulador para o terminal C da α-sinucleína menos conservado. As mutações pontuais que causam a DP ocorrem dentro de uma pequena região nas repetições de ligação à membrana N-terminal, mas a regulação no C-terminal pode controlar a função da sinucleína na degeneração, bem como a fisiologia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo (assunto muito difícil sobre a alfa-sinucleína). Fonte: Nature.

Cientistas descobrem que é possível gerar novos neurônios, sim!

 28 de março de 2023 - Cientistas descobrem que é possível gerar novos neurônios, sim!

Neuraly aponta para pacientes mais jovens em busca de esperança, pois a aposta de Parkinson falha na fase 2

Uma análise post hoc revelou um efeito potencial do tratamento em pacientes com 60 anos ou menos, que representaram 37% da população do estudo. (Julia Lemba/Getty Images)

Mar 27, 2023 - Um tratamento para a doença de Parkinson da Neuraly, uma biotecnologia derivada da Johns Hopkins School of Medicine, não melhorou as experiências motoras da vida diária ou do movimento em um teste intermediário, mas os pesquisadores sinalizaram um resultado melhor para pacientes mais jovens.

A droga do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon NLY01 estava sendo testada em um estudo de fase 2 controlado por placebo de 255 pacientes com doença de Parkinson inicial não tratada. O estudo procurava mudanças em uma escala comum de Parkinson que avalia a carga da doença, acompanhando os pacientes por 36 semanas de tratamento e novamente oito semanas após a descontinuação.

Nos principais resultados relatados na segunda-feira, Neuraly disse que o NLY01 não teve sucesso no desfecho primário, mas a terapia foi segura e bem tolerada.

Mas uma análise post hoc revelou um efeito potencial do tratamento em pacientes com 60 anos ou menos, que representaram 37% da população do estudo. Neuraly disse que esses pacientes tiveram uma redução de cinco pontos na escala de Parkinson, o que foi clinicamente significativo, em comparação com o placebo. O efeito foi estatisticamente significativo, relacionado à dose e continuou por oito semanas após a descontinuação do tratamento com NLY01, disse a empresa.

A startup de Johns Hopkins, Neuraly, planeja o teste de Parkinson de fase 1 com rodada de US $ 36 milhões

Neuraly apresentará dados mais detalhados em futuras reuniões médicas. O CEO Seulki Lee não se comprometeu com o futuro do NLY01, dizendo que a biotecnologia analisaria os dados “para entender melhor os resultados e determinar os próximos passos para o NLY01”, de acordo com o comunicado à imprensa.

A Neuraly é uma subsidiária da D&D Pharmatech, uma holding tecnológica e financeira que forma unidades para atender áreas específicas de doenças. A startup de neurologia Neuraly foi formada em 2016 com base em pesquisas da Johns Hopkins School of Medicine. NLY01 é o principal ativo da unidade e também está na fase 2 de testes para a doença de Alzheimer.

Outros ativos incluem NLY02 para Parkinson e Alzheimer e NLY03 para acidente vascular cerebral e Parkinson, ambos em desenvolvimento pré-clínico. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Farmacêutica portuguesa quer lançar molécula chinesa para Parkinson

29/01/23 - A farmacêutica portuguesa Tecnophage quer lançar na Europa este ano um suplemento com resultados "muito promissores" na doença de Parkinson, baseado numa investigação da Universidade de Macau sobre uma fruta usada na medicina tradicional chinesa.

O diretor executivo da Tecnophage, Miguel Garcia, disse à Lusa que a empresa de biotecnologia está "nos últimos passos" dos ensaios de toxicidade da molécula, que devem estar concluídos "no primeiro trimestre".

A farmacêutica está já a "desenvolver um dossier para poder avançar do ponto de vista regulamentar" para o registo como suplemento alimentar "na Europa e depois talvez nos Estados Unidos", explicou Garcia.

O empresário sublinhou que os resultados dos ensaios de eficácia da molécula, feitos em animais, no laboratório do professor da Universidade de Macau Simon Lee Ming Yuen, "são muito promissores".

Os testes revelaram que pode reduzir a perda de memória e de controlo dos movimentos, sintomas da "degeneração neurocognitiva" causada não apenas pela doença de Parkinson, mas também pela doença de Alzheimer, disse à Lusa Simon Lee.

O investigador chinês explicou que a opção por um suplemento alimentar permite que o produto "esteja mais cedo nas prateleiras dos supermercados e possa tornar-se mais conhecido".

Miguel Garcia garantiu que o objetivo final da Tecnophage é lançar um medicamento, mas lembrou que o processo de aprovação exige "uma série de ensaios clínicos" e por isso "demora muito mais anos e muito dinheiro gasto".

A molécula foi isolada a partir da "alpinia oxyphylla", uma pequena fruta semelhante ao gengibre, que é usada "não apenas na medicina tradicional chinesa, mas também, sobretudo no sul, em Guangdong, como parte de terapia alimentar", disse Simon Lee.

O investigador defendeu que a aposta no método ocidental de isolar moléculas químicas e registá-las para atrair investimento é a forma de levar "os tesouros da sabedoria tradicional" a um público mais vasto.

Ainda assim, Lee admitiu que o método é "por vezes muito polémico" e alvo de fortes críticas por parte de praticantes da medicina tradicional chinesa, sobretudo porque "moléculas isoladas nem sempre funcionam".

O especialista deu como exemplo os doentes com o VIH, tratados com um 'cocktail' de medicamentos antirretrovirais, e a malária, cujo tratamento, descoberto pela cientista chinesa Prémio Nobel da Medicina em 2015 Tu Youyou, baseia-se na planta artemísia.

No entanto, Miguel Garcia acredita no potencial de "extrair moléculas isoladas" de produtos da medicina tradicional chinesa "para depois fazer o caminho tradicional" até à aprovação farmacêutica no ocidente.

A Technophage tem desde 2014 um acordo de colaboração com o laboratório de Simon Lee na Universidade de Macau e Miguel Garcia continua "a achar que tem muito potencial para futuras sinergias". Fonte: Noticiasaominuto.

Obrigado Antônio Machado por me notificar de tal notícia.

Crianças que têm pesadelos frequentes são mais propensas a desenvolver demência na velhice

Estudo britânico sugere ainda possível relação de sonhos ruins na infância com a doença de Parkinson na idade adulta

Pesquisadores analisaram dados de crianças nascidas em 1958

26/03/2023 - Crianças que têm pesadelos regulares estão mais propensas a desenvolver quadros de demência ao envelhecerem. A conclusão é de um estudo conduzido pelo pesquisador Abidemi Otaiku, da Universidade de Birmingham, no Reino Unido, publicado recentemente na revista eClinicalMedicine, do The Lancet.

Segundo o artigo, ter pesadelos frequentes entre os 7 e os 11 anos de idade representou um risco quase duas vezes maior de desenvolver algum comprometimento cognitivo (a principal característica da demência) após os 50 anos.

Além disso, as chances de ter doença de Parkinson foram sete vezes maior neste grupo.

A pesquisa de Otaiku partiu de outro achado dele, de que adultos de meia-idade e idosos que tinham pesadelos frequentes também tinham duas vezes mais chances de desenvolver demência ou Parkinson, em comparação com aqueles que não tinham sonhos ruins.

Ele descobriu que um grande percentual desses adultos e idosos também relataram ter pesadelos frequentes quando eram crianças.

Foi então que o pesquisador recorreu a um estudo britânico de coorte de nascimentos de 1958 que acompanha a vida de todas as crianças nascidas na semana de 3 a 9 de março daquele ano.

Quando as crianças tinham 7 anos (1965) e 11 anos (1969), as mães responderam a uma série de perguntas, incluindo se os filhos haviam tido pesadelos nos três meses anteriores ao questionário.

"Agrupei as 6.991 crianças com base na regularidade com que tiveram pesadelos aos 7 e 11 anos: 'nunca', 'ocasional' ou 'persistente'. Em seguida, usei um software estatístico para determinar se as crianças com pesadelos mais regulares eram mais propensas a desenvolver comprometimento cognitivo ou serem diagnosticadas com Parkinson quando completassem 50 anos (2008)", explicou Abidemi Otaiku em um artigo que escreveu para o site The Conversation.

Os resultados mostraram que, em comparação com crianças que nunca tiveram pesadelos, as que tinham sonhos ruins persistentes apresentaram 76% mais chances de desenvolver algum comprometimento cognitivo após os 50 anos e 640% mais risco de ter Parkinson, padrão que foi semelhante para meninos e meninas.

Ainda segundo o autor, os achados podem ser úteis no sentido de abordagens que busquem reduzir os pesadelos das crianças que se queixam disso.

O motivo pelo qual isso acontece é sugerido por Otaiku.

"A frequência com que temos pesadelos quando crianças é determinada em grande parte por nossa genética. E um gene conhecido por aumentar nosso risco de ter pesadelos regulares (PTPRJ) também está ligado ao aumento do risco de desenvolver a doença de Alzheimer na velhice. Portanto, é possível que pesadelos e doenças cerebrais progressivas sejam causadas por um conjunto compartilhado de genes."

Ele salienta ainda, além da possibilidade genética, que a interrupção do sono causada pelos pesadelos também pode afetar a restauração do cérebro enquanto dormimos.

O pesquisador defende que mais estudos sobre essa relação sejam feitos. Ele também diz que a descoberta não deve ser motivo de preocupação.

"Das cerca de 7.000 crianças incluídas em meu estudo, apenas 268 (4%) tiveram pesadelos persistentes de acordo com suas mães. Entre essas crianças, apenas 17 desenvolveram comprometimento cognitivo ou doença de Parkinson aos 50 anos (6%). Portanto, é provável que a grande maioria das pessoas que têm pesadelos persistentes na infância não desenvolva demência precoce ou Parkinson", escreveu. Fonte: R7.

Pesquisadores do MIT rastreiam pacientes com Parkinson usando radar enquanto dormem

Quando usado para analisar leituras de mais de 7.600 indivíduos coletados de sensores em hospitais e laboratórios do sono nos EUA, o modelo de IA identificou corretamente pessoas com doença de Parkinson 80% das vezes. (Imagens Getty)

Dormir no Quarto

Aug 24, 2022 - Pesquisadores do MIT desenvolveram um sensor, do tamanho e formato de um roteador WiFi, que, segundo eles, pode ajudar a rastrear a respiração de pacientes com Parkinson enquanto dormem. O rastreamento é totalmente sem contato e o dispositivo alerta os cuidadores sobre qualquer progressão da condição - e também pode ser usado para diagnosticar o Parkinson.

O dispositivo emite ondas de rádio e captura seu reflexo para ler pequenas mudanças em seu ambiente imediato. Funciona como um radar, mas, neste caso, o dispositivo detecta a subida e descida do peito de uma pessoa.

Um sistema alimentado por inteligência artificial pega essas informações e as analisa em busca de padrões que possam estar ligados a alguns dos primeiros sinais de Parkinson ou para registrar mudanças na gravidade da doença ao longo do tempo.

“Uma relação entre Parkinson e respiração foi observada já em 1817, no trabalho do Dr. James Parkinson”, disse a professora Dina Katabi, investigadora principal da Clínica Jameel focada em IA da universidade, ao MIT News. “Isso nos motivou a considerar o potencial de detectar a doença pela respiração sem olhar para os movimentos”.

O Parkinson é tradicionalmente diagnosticado por um exame mais subjetivo de rigidez muscular, lentidão ou tremores. No entanto, os pesquisadores disseram que esses sintomas podem se tornar aparentes muito tempo depois que a doença se instalou.

“Alguns estudos médicos mostraram que os sintomas respiratórios se manifestam anos antes dos sintomas motores, o que significa que os atributos respiratórios podem ser promissores para a avaliação de risco antes do diagnóstico de Parkinson”, disse Katabi.

Outras opções de diagnóstico incluem varreduras cerebrais ou a coleta de amostras de líquido cefalorraquidiano. O modelo de IA, em comparação, pode facilmente coletar dados diariamente. Treinado pelo MIT Ph.D. estudante Yuzhe Yang e pós-doutorado Yuan Yuan, o programa de rede neural foi objeto de um estudo publicado esta semana na revista Nature Medicine.

Quando usado para analisar leituras de mais de 7.600 indivíduos coletados de sensores em vários hospitais e laboratórios do sono nos EUA, bem como de outros conjuntos de dados públicos – incluindo 757 pessoas com Parkinson – o modelo demonstrou um alto grau de precisão na detecção da doença de Parkinson. Ele identificou corretamente casos positivos em 80% das vezes e casos negativos em 82% das vezes.

A abordagem também pode ser usada para ajudar no avanço do desenvolvimento de novas terapias para Parkinson, disseram os pesquisadores, tornando mais fácil captar um sinal claro quando um tratamento está funcionando.

Yang e Yuan se juntaram a colegas da Rutgers University, University of Rochester Medical Center, Mayo Clinic, Massachusetts General Hospital e Boston University College of Health and Rehabilitation. O estudo foi patrocinado pelo National Institutes of Health, com apoio da National Science Foundation e da Michael J. Fox Foundation.

“Não tivemos avanços terapêuticos neste século, sugerindo que nossas abordagens atuais para avaliar novos tratamentos estão abaixo do ideal”, disse o coautor do artigo, Ray Dorsey, professor de neurologia da Universidade de Rochester, ao MIT News. “Temos informações muito limitadas sobre as manifestações da doença em seu ambiente natural e o dispositivo [de Katabi] permite que você obtenha avaliações objetivas e reais de como as pessoas estão se saindo em casa”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

O medicamento ABBV-951 da AbbVie Parkinson enfrenta alguns obstáculos antes da aprovação do FDA

O sistema de entrega contínua de levodopa do ABBV-951 possui grande potencial para controlar as funções motoras.

March 23, 2023 - Em 22 de março de 2023, a AbbVie anunciou que recebeu uma carta de resposta completa (CRL) do FDA em relação ao novo pedido de medicamento (NDA) da empresa para ABBV-951 (foscarbidopa/foslevodopa) para tratar flutuações motoras em pacientes com doença de Parkinson avançada. O CRL não solicita ensaios adicionais de eficácia e segurança relacionados ao medicamento. Informações adicionais sobre o dispositivo do medicamento foram solicitadas pelo FDA e a AbbVie pretende reenviar o NDA.

Embora a levodopa seja uma droga altamente eficaz para o tratamento da doença de Parkinson e o padrão ouro nos últimos 50 anos, o surgimento de flutuações motoras após alguns anos de uso, na forma de off-episódios e discinesias, continua sendo um grande desafio para médicos e pacientes. O sistema de entrega contínua de levodopa do ABBV-951 possui grande potencial para controlar as funções motoras. No estudo principal de Fase III, o aumento no tempo “ON” na Semana 12 foi de 2,72 horas para ABBV-951, versus 0,97 horas para levodopa/carbidopa oral (LD/CD) (NCT04380142, M15-736). O tempo “ON” é definido como o período de bom controle dos sintomas motores sem discinesia problemática.

O ABBV-951 destina-se a substituir o próprio Duodopa (LD/CD) da AbbVie, um gel intestinal lançado em 2015. Os principais líderes de opinião (KOLs) entrevistados anteriormente pela GlobalData observaram que o fardo de carregar o aparelho de bombeamento necessário para o tratamento com Duodopa pode frequentemente causar graves desconforto para os pacientes. Além disso, o sistema de entrega foi considerado invasivo, pois requer um procedimento cirúrgico para inserir um tubo permanente por meio de gastrostomia endoscópica e uma bomba portátil externa que é usada para administrar o gel de levodopa.

Além do obstáculo regulatório de um CRL, a AbbVie precisará competir com o ND-0612 (LD/CD) da NeuroDerm. Ambas as empresas estão correndo para a linha de chegada para a comercialização da primeira infusão subcutânea de levodopa. No início deste ano, a NeuroDerm anunciou resultados positivos de seu estudo principal avaliando o ND-0612 em pacientes com doença de Parkinson com flutuações motoras. A GlobalData prevê que o ND-0612 seja lançado nos EUA no quarto trimestre de 2024.

Os KOLs concordaram que os novos sistemas de entrega de levodopa oferecem uma via de administração melhorada e criarão mais opções para controlar várias complicações motoras. Além disso, espera-se que eles capturem a participação do paciente nas versões orais de levodopa. Embora a primeira infusão subcutânea de levodopa no mercado tenha seus próprios elogios, dados sólidos de eficácia, marketing sólido e preços competitivos serão necessários para diferenciar ABBV-951 e ND-0612, caso recebam a aprovação do FDA. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Clinicaltrialsarena.

Realmente, deve ser um transtorno ter que carregar permanentemente uma bomba de infusão atrelada à barriga!

As células-tronco personalizadas que poderiam um dia tratar Parkinson e a insuficiência cardíaca

March 23, 2023 - Os cientistas estão fazendo engenharia reversa da pele ou das células sanguíneas dos próprios pacientes para se comportarem de maneira semelhante às células embrionárias e usando-as em testes para tratar doenças incuráveis

Poderia uma injeção de células cerebrais cultivadas em laboratório, criadas a partir das próprias células de uma pessoa, reverter os sintomas da doença de Parkinson? Essa é uma ideia que a Aspen Neuroscience Inc., uma startup com sede em San Diego, planeja testar em humanos ainda este ano.

Em pacientes com Parkinson, os neurônios morrem e perdem a capacidade de produzir a dopamina química, levando a movimentos erráticos e incontroláveis. A Aspen Neuroscience testará se as células recém-injetadas podem se transformar em produtoras de dopamina, interrompendo os sintomas debilitantes dessa doença incurável, diz Damien McDevitt, diretor executivo da empresa. Os testes em animais mostraram-se promissores, diz a empresa.

A Aspen Neuroscience é um dos vários grupos que planejam testes humanos de tratamentos com células-tronco criadas pela engenharia reversa das próprias células de um paciente de volta a um estado de células-tronco. Essas “células-tronco pluripotentes induzidas”, ou células iPS, se comportam de maneira semelhante às células embrionárias, pois podem se transformar em qualquer tipo de célula.

Os pesquisadores esperam poder cultivar as próprias células iPS de um paciente em uma variedade de células saudáveis para tratar doenças que agora não têm cura. Entre eles, uma equipe do National Institutes of Health está liderando um estudo iniciado em 2019 para tratar a degeneração macular, uma das principais causas de perda de visão, usando tecido ocular cultivado a partir de amostras de sangue de um paciente. Um estudo na Mayo Clinic no final deste ano implantará cirurgicamente tecido cardíaco cultivado a partir de células da pele de um paciente, em um esforço para tratar doenças cardíacas congênitas.

Esses primeiros ensaios clínicos serão testes de “prova de princípio” de uma ideia que os biólogos de células-tronco perseguiram por muito tempo, diz Rudolf Jaenisch, biólogo de células-tronco do Instituto Whitehead e do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, que fez um trabalho pioneiro em genética em anos 1980 e 90. O Dr. Jaenisch diz que o uso de células iPS produzidas por pacientes ainda não é prático como tratamento devido ao tempo e aos custos envolvidos, mas a safra inicial de testes é valiosa. “Temos que descobrir: isso funciona?”

Transformando células antigas em novas novamente

Os pesquisadores descobriram uma maneira de reverter o relógio das células adultas, permitindo que elas se comportem de maneira semelhante às células-tronco de embriões. Essas 'células-tronco pluripotentes induzidas', ou células iPS, são feitas da pele ou do sangue de um paciente. (Ver animação de 1 a 4 na fonte...) Fonte: Aspen Neuroscience; Kapil Bharti, Institutos Nacionais de Saúde; Kevin Hand / THE WALL STREET JORNAL

1 As células são coletadas Pele adulta ou células sanguíneas são usadas para criar células iPS. No método da Aspen Neuroscience, o tecido é retirado da pele. A pele ou células sanguíneas são cultivadas em placas de Petri.

2 Iniciando a mudança Proteínas chamadas fatores Yamanaka são adicionadas, diretamente ou usando vírus inofensivos que carregam genes para criar as proteínas.

3 Transformando-se em células-tronco Os fatores Yamanaka levam as células a um estado semelhante ao embrionário. Eles crescem em colônias de células-tronco.

4 Fazendo células especializadas As células-tronco são encharcadas com reagentes para imitar o ambiente de células específicas em um feto. Eles se tornam tecidos especializados, como células cerebrais no processo da Aspen Neuroscience.

Esta nova abordagem, ao contrário de ensaios semelhantes usando células-tronco de embriões, começa com sangue ou células da pele retiradas de um paciente que são transformadas em células-tronco por meio de processos de laboratório. Eles são então cultivados em tipos de células especializadas, como tecido ocular, células cardíacas ou neurônios. Embora seja caro e demorado cultivar tecido reparador dessa maneira, os cientistas esperam que isso reduza a chance de o tecido ser rejeitado pelo sistema imunológico do corpo, pois se origina do paciente.

Os pesquisadores reconhecem que há riscos na implantação de tecidos derivados de células-tronco. Tipos de células indesejáveis ou células formadoras de tumor podem crescer no lugar do tecido alvo. Além disso, resta uma pequena chance de que o corpo do paciente rejeite o tecido implantado.

Durante anos, a pesquisa com células-tronco usou embriões criados por fertilização in vitro em clínicas de fertilidade e doados por casais para pesquisa ou tecido fetal obtido de abortos. No entanto, o material de origem dessas células é limitado e há restrições legais ao financiamento do governo dos EUA.

O campo da medicina regenerativa teve um impulso em 2006, quando o biólogo de células-tronco Shinya Yamanaka, que trabalhava na Universidade de Kyoto no Japão, identificou um punhado de genes que pareciam reverter o relógio em células de camundongos adultos, transformando-as em seu estado embrionário.

Agora, os avanços na ciência das células-tronco permitiram aos pesquisadores transformar células adultas com precisão e confiabilidade. Eles encontraram a combinação certa de fatores de crescimento, proteínas e moléculas para entregar às células, imitando o ambiente em que se desenvolvem em um feto. E eles refinaram protocolos - sequenciando genomas celulares ou analisando quais proteínas as células estão produzindo - para determinar se o tecido cultivado em laboratório é do tipo certo e sem erros.
Jeanne Loring, bióloga de células-tronco do Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, é co-fundadora da Aspen Neuroscience. FOTO: SCRIPPS RESEARCH

“Tínhamos todas as peças de que precisávamos”, diz Jeanne Loring, bióloga de células-tronco do Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, e cofundadora da Aspen Neuroscience. “Era realmente uma questão de fazer isso de novo e de novo e de novo.”

Ainda assim, o progresso tem sido lento. Os grupos que trabalham com células iPS derivadas de pacientes (também conhecidas como células autólogas) dizem que leva meses para criar e testar o tecido para tratar um único paciente usando seus métodos. “Quando as células iPS foram relatadas pela primeira vez, pensei: 'Isso estará na clínica dentro de 10 anos'”, diz Paul Knoepfler, biólogo de células-tronco da Universidade da Califórnia, em Davis. “Mas, obviamente, é um processo muito mais longo.”

O Dr. Yamanaka, que ganhou o Prêmio Nobel em 2012 pela criação de células iPS e agora também trabalha nos Institutos Gladstone em San Francisco, diz que o cultivo de tecido personalizado para cada paciente usando suas próprias células seria uma aplicação ideal da tecnologia. Mas o custo e o tempo envolvidos o levaram a adotar uma abordagem um pouco diferente.
O biólogo de células-tronco Shinya Yamanaka, aqui em 2019, ganhou o Prêmio Nobel em 2012 pela criação de células iPS. FOTO: YOSHIO TSUNODA/AFLO/ZUMA PRESS

Um dos primeiros testes de células iPS autólogas envolveu uma mulher idosa no Japão com degeneração macular relacionada à idade. Ela recebeu um transplante de células da retina cultivadas de suas próprias células da pele em 2014. Um ano depois, sua acuidade visual não melhorou ou piorou e não houve efeitos colaterais graves, de acordo com um relatório publicado no New England Journal of Medicine.

O Dr. Yamanaka, que fazia parte da equipe, diz que optou por usar células de doadores em um estudo de acompanhamento mais amplo com pacientes com esse distúrbio ocular. A Fundação CiRA no Japão, onde ele é diretor, criou um banco de células iPS geradas de doadores, disponibilizando-as para pesquisas e ensaios clínicos. Isso reduz o tempo necessário para obter o tecido, mas os pacientes que recebem essas células geralmente precisam de medicação para evitar a rejeição.

Os custos dos tratamentos com células iPS são altos. As estimativas variam de cerca de US$ 100.000 a cerca de US$ 1 milhão por paciente. Os pesquisadores dizem que os custos cairiam se os tratamentos fossem bem-sucedidos e amplamente utilizados.

Na Mayo Clinic este ano, Tim Nelson, professor associado de medicina e farmacologia experimental molecular, iniciará um teste com sua equipe que envolve a injeção cirúrgica de tecido cardíaco cultivado em laboratório - proveniente das células da pele dos pacientes - em pessoas com doença cardíaca congênita. É um teste para medir se o novo tecido fortalecerá o músculo fraco para uma condição que normalmente requer um transplante de coração, diz o Dr. Nelson, que também é cofundador de uma pesquisa sem fins lucrativos chamada HeartWorks.

“Estamos nesta fase na próxima década para realmente ver este campo, esta tecnologia, florescer em realidades práticas”, diz o Dr. Nelson.

No ano passado, um grupo do National Institutes of Health implantou cirurgicamente tecido retiniano artificial em um paciente com degeneração macular avançada “seca” relacionada à idade. As células da retina falham em pessoas com esta doença, levando a visão turva e perda de visão.

O tecido da retina cultivado pela equipe do NIH começa com uma coleta de sangue, disse Kapil Bharti, biólogo de células-tronco do National Eye Institute do NIH, em Bethesda, Maryland, que está liderando a pesquisa.

Dr. Bharti diz que sua equipe desenvolveu uma maneira confiável de cultivar células da retina a partir de células-tronco adicionando uma combinação precisa de reagentes em uma sequência específica. A equipe espera inscrever mais pacientes este ano para testar a segurança do procedimento em 12 pessoas. Da coleta de sangue à cirurgia, o processo leva cerca de seis meses, diz o Dr. Bharti.

O tecido da retina fabricado a partir de células-tronco é cultivado em um andaime (visto à esquerda). As estruturas semelhantes a pêlos nas células da retina, visíveis através de um microscópio eletrônico de varredura, indicam que elas estão totalmente desenvolvidas e funcionais. FOTO: BHARTI LAB/NATIONAL EYE INSTITUTE/NIH

Um desafio foi que as receitas anteriores para direcionar o crescimento de células-tronco em tecidos eram imperfeitas, disse o Dr. Bharti. Linhagens de células foram desonestas para cultivar tipos de células indesejados ou desenvolveram tumores. A equipe do NIH diz que refinou essas etapas em sua engenharia de tecido retiniano. “Nossa taxa de sucesso para este protocolo é superior a 95%”, diz o Dr. Bharti.

Ele diz que não comentará os resultados em pacientes até que mais alguns tenham feito o procedimento.

As células cerebrais feitas sob encomenda da Aspen Neuroscience começam como células da pele. Um pedaço de pele do tamanho de uma borracha de lápis é retirado do ombro de um paciente, dissolvido em uma solução e depois cultivado em pratos, diz Andres Bratt-Leal, vice-presidente sênior de pesquisa e desenvolvimento e cofundador da empresa. Tratados diariamente com um coquetel de reagentes, eles se transformam em células-tronco. Colônias cuidadosamente escolhidas de células-tronco puras são então dosadas com outra rodada de reagentes que orientam seu crescimento em células que são precursoras de neurônios.

A empresa, que está armazenando células cerebrais congeladas que criou, diz que seu avanço é projetar etapas de sequenciamento de DNA e RNA para verificar células em um prato para mutações genéticas que podem levar a tumores, evitando um método mais demorado de injeção o tecido crescido a partir de células iPS em roedores.

A Aspen Neuroscience cultivou e congelou células de 10 pessoas com Parkinson, diz o Dr. McDevitt. Aguardando a aprovação da Food and Drug Administration, a empresa pretende iniciar os testes com alguns desses participantes este ano, com resultados esperados em cerca de três anos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Wall Street Journal.

A FDA dos EUA se recusa a aprovar a terapia da doença de Parkinson da AbbVie

March 22, 2023 - US FDA declines to approve AbbVie's Parkinson's disease therapy.