August 3, 2022 -
Cinpanemab, um anticorpo monoclonal derivado de humanos para
α-sinucleína, falha no estudo randomizado de Parkinson.
As
terapias direcionadas à α-sinucleína agregada na doença de
Parkinson (DP) têm sido de grande interesse como um potencial
modificador terapêutico e da doença. O cinpanemab é um anticorpo
monoclonal direcionado ao terminal N derivado de humanos que se liga
à α-sinucleína. Os pesquisadores realizaram um estudo de fase 2,
multicêntrico, duplo-cego, de 52 semanas, focado em 357 pacientes
com DP inicial que foram randomizados 2:1:2:2 para receber placebo ou
doses de cinpanemab de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg, entregues
mensalmente. Houve também um período de extensão de tratamento
ativo e cego para a dose por até 112 semanas no total. Em 110 dos
118 participantes testados, foi encontrada α-sinucleína indutora de
agregação no fluido espinhal. O desfecho primário foi a mudança
da linha de base na pontuação total da Escala de Avaliação da
Doença de Parkinson da Movement Disorder Society United (MDS-UPDRS)
nas semanas 52 e 72.
O estudo foi encerrado na semana 72 com
base na falta de eficácia. Em 52 semanas, as alterações no escore
MDS-UPDRS foram de 10,8 pontos no grupo controle, 10,5 pontos com 250
mg de cinpanemab, 11,3 pontos com 1250 mg e 10,9 pontos com 3500 mg.
Os desfechos secundários, incluindo imagens DaT-SPECT na semana 52,
não foram reveladores. Os eventos adversos comuns com cinpanemab
incluíram dor de cabeça, nasofaringite e quedas.
COMENTÁRIO
O
tratamento com anticorpos para a doença de Parkinson, conforme
fornecido neste estudo, pode ser tarde demais para ser eficaz ou não
atingir o alvo certo. A formação de oligômeros de α-sinucleína é
provavelmente um evento precoce e, portanto, pode não ser um alvo
ideal. Os pontos fortes deste estudo foram a inclusão de DP precoce
não tratada e a confirmação da agregação de α-sinucleína em
muitos participantes. Os dados, no entanto, foram claros que
direcionar a α-sinucleína extracelular com um anticorpo direcionado
ao N-terminal não retardou a progressão da doença. O campo
continua precisando de uma nova abordagem terapêutica “fora da
caixa” para abordar a progressão da DP. Original em inglês,
tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jwatch.
Dois ataques e
anticorpos monoclonais estão fora de Parkinson precoce?
— A
falha de dois agentes em dois ensaios de fase II pode significar o
fim de uma via de tratamento
August 3, 2022 - Uma renderização
de computador de anticorpos monoclonais.
Ensaios de fase II
projetados de forma semelhante de dois produtos biológicos
direcionados à alfa-sinucleína frustraram as esperanças de drogas
de anticorpos monoclonais modificadores da doença no estágio
inicial da doença de Parkinson.
No estudo SPARK, o cinpanemab
não atingiu nenhum dos endpoints primários para alteração na soma
das pontuações nas partes I, II e III da revisão patrocinada pela
Movement Disorder Society da pontuação total da Escala Unificada de
Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS), relatou Tien Dam,
MD, do desenvolvedor de medicamentos Biogen em Cambridge,
Massachusetts, e colegas.
Nenhuma mudança significativa
ocorreu da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo:
-0,3 pontos de 236 possíveis no grupo de 250 mg, 0,5 pontos no grupo
de 1.250 mg e 0,1 ponto no grupo de 3.500 mg) ou em semana 72
(diferença no início do cinpanemab na linha de base vs semana 52:
-0,9, 0,6 e -0,8 pontos, respectivamente).
No estudo PASADENA,
o prasinezumabe também não alterou significativamente o mesmo
desfecho da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo:
-2,0 pontos no grupo de 1.500 mg e -0,6 pontos no grupo de 4.500 mg),
relatou Gennaro Pagano, MD , PhD, do Roche Innovation Center Basel,
na Suíça, e colegas. Uma coorte de início tardio produziu
resultados igualmente negativos.
O efeito não foi
significativo em geral para as medidas de imagem, concluíram ambos
os grupos nos estudos publicados juntos no New England Journal of
Medicine.
Os resultados foram "mais do que decepcionantes
e certamente não têm implicações para a prática atual",
observou Alan Whone, PhD, da Universidade de Bristol e Southmead
Hospital em Bristol, Inglaterra, em um editorial de
acompanhamento.
“Os dados negativos aparentemente não
impediram o patrocinador do PASADENA de iniciar um estudo de fase 2b,
embora pareça provável que a evidência agregada marque o fim do
caminho para anticorpos monoclonais no tratamento da doença de
Parkinson inicial”, escreveu ele.
A Biogen anunciou que
estava descontinuando o desenvolvimento de cinpanemab.
Ambos
os agentes investigacionais têm como alvo a forma agregada da
proteína alfa-sinucleína, considerada a principal culpada na
patogênese da doença de Parkinson. Ambos são um anticorpo
monoclonal humanizado que se liga seletivamente à alfa-sinucleína
agregada, que o prasinezumab agarra no C-terminal da proteína e o
cinpanemab no N-terminal.
O prasinezumab teve um benefício
significativo em um desfecho secundário - progressão mais lenta com
a dose mais baixa na parte III do MDS-UPDRS, refletindo o exame motor
conduzido pelo médico, observou o grupo de Pagano.
Whone
advertiu que os desfechos secundários não foram corrigidos para
comparações múltiplas, "e, portanto, nenhuma conclusão pode
ser tirada deles".
"Ainda assim, isso não deve
descartar as possibilidades de que o sucesso ainda possa ser
alcançado com os mesmos ou semelhantes agentes na doença de
Parkinson prodrômica ou em formas genéticas do distúrbio ou que
mecanismos alternativos para afetar a alfa-sinucleína agregada
possam ser benéficos", escreveu ele.
Uma questão maior
que Whone levantou é se a "lamentável falta de realização"
dos agentes modificadores da doença para a doença de Parkinson se
deve a pesquisas pré-clínicas enganosas, projetos de ensaios
clínicos atuais que entregam erros do tipo II ou ambos.
"Para
PASADENA e o estudo SPARK, parece que a primeira explicação é mais
provável, mas a última continua sendo possível; se for verdade,
isso pode implicar que as medidas de resultado devem ser mais
sofisticadas e passar para a era digital", escreveu ele.
O
SPARK incluiu 357 pacientes com doença de Parkinson inicial
randomizados para placebo IV ou cinpanemab na dose de 250 mg, 1.250
mg ou 3.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas, seguido por um
período de extensão sem dose de tratamento ativo por até 112
semanas .
O estudo PASADENA envolveu 316 pacientes com doença
de Parkinson em estágio inicial randomizados para receber placebo IV
ou prasinezumabe na dose de 1.500 mg ou 4.500 mg a cada 4 semanas por
52 semanas. A parte 2 do estudo envolveu uma coorte de início tardio
recebendo placebo nas primeiras 52 semanas que mudou para
prasinezumabe na dose de 1.500 ou 4.500 mg das semanas 56 a
104.
Ambos os ensaios envolveram pacientes na América do
Norte e na Europa, com a adição de Israel no SPARK.
Apesar
dos resultados negativos, escreveu Whone, "se alguém quiser
tentar novamente do zero - e ainda é possível que haja um atraso
temporal entre a eliminação da alfa-sinucleína agregada e a
preservação neuronal e que uma duração consideravelmente maior do
teste pode ser mais bem sucedido - ambos os agentes pareciam ser
relativamente seguros e não suscitaram preocupações de
imunogenicidade". Original em inglês, tradução Google,
revisão Hugo. Fonte: Medpagetoday.
