O método mais comum para o tratamento de DP envolve a administração de L-DOPA. L-DOPA é um precursor de dopamina do cérebro que pode ser usado para sintetizar mais do neurotransmissor; assim, ele funciona para aumentar os níveis de dopamina que estão a ser continuamente reduzidos pela doença. DP, no entanto, é progressiva, o que significa que a neurodegeneração continuará uma vez iniciada. L-DOPA não é capaz de travar a neurodegeneração, e, eventualmente, a dopamina sintetizada a partir de L-DOPA não é suficiente para substituir tudo o que foi perdido devido à desordem; com o tempo L-DOPA começa a perder a sua eficácia. Especialmente nas fases posteriores da DP, L-DOPA fornece retornos decrescentes, e os efeitos colaterais do tratamento com L-DOPA crônica começam a fazer o seu uso continuado mais prejudicial do que benéfico.
Portanto, continuamos a procurar tratamentos para DP, que será mais eficaz nos estágios avançados da doença (mantendo um perfil de efeitos colaterais gerenciáveis). No início de 1990, observou-se em primatas não-humanos que lesões do núcleo subtalâmico (STN) apareceram para erradicar eficazmente os sintomas parkinsonianos. Embora a razão para isto não fosse totalmente compreendida, uma hipótese foi formulada com base no entendimento de que uma das funções da STN parece ser a de inibir movimentos indesejados. Normalmente, esta supressão de circulação só deve ocorrer quando um movimento não é desejado, e, assim, a interferência deve ser removida com a tentativa para iniciar o movimento. Na DP, a diminuição dos níveis de dopamina pode impedir outra estrutura nos gânglios basais, o globo pálido, a partir de atividade de moderador no STN. Isto pode conduzir a atividade excessiva do STN, a qual serve para inibir excessivamente os movimentos e pode causar a dificuldade em fazer movimentos que caracterizam a DP. Com base neste raciocínio e evidência experimental relacionada, o STN foi identificado como um potencial alvo terapêutico na doença de Parkinson. Nesse momento, no entanto, a única maneira de reduzir a atividade no STN era por meio de um procedimento cirúrgico que destruia irreversivelmente o núcleo.
No entanto, não muito tempo depois do STN ter sido identificado como tendo um papel nos sintomas de DP, um novo método de atividade influenciando na STN (e outras áreas do cérebro) foi desenvolvido: a estimulação cerebral profunda (DBS). Este método foi testado em pacientes com DP, pela primeira vez, em meados da década de 1990. Os resultados foram encorajadores, como em alguns casos, os sintomas melhoraram drasticamente e os pacientes foram capazes de reduzir a sua dose de L-DOPA e drogas afins significativamente. Um exemplo das melhorias acentuadas que podem ocorrer após DBS é iniciado pode ser visto no vídeo à direita (n. do t.: Vídeo colocado ao final do texto). Desde os primeiros procedimentos experimentais de DBS, o método tem sido utilizado com milhares de pacientes, tornando-se uma abordagem terapêutica estabelecida para o tratamento de DP avançada.
Procedimento de estimulação cerebral profunda
O DBS envolve a inserção de um eletrodo no cérebro. Assim, requer um procedimento cirúrgico invasivo que necessita da tomada de um ou dois orifícios no crânio. Um eletrodo é colocado na região desejada do cérebro (no caso do pálido geralmente STN mas também, por vezes, o globus pallidus); o eletrodo está ligado a um fio que é colocado sob a pele à dispositivo chamado um gerador de impulsos, que é normalmente implantado sob a clavícula.
Quando o gerador de impulsos está ligado, emite impulsos elétricos que parecem perturbar o funcionamento neural. Isto pode ser usado para causar mudanças na atividade do cérebro que se assemelham ao que acontece quando uma lesão tenha sido criada. Assim, a implantação de um eletrodo próximo do STN e ligado o gerador de impulsos reduz a atividade excessiva no STN; a redução da atividade STN está associada a uma melhoria dos sintomas.
Embora o procedimento de DBS tenha algum sucesso para aliviar os sintomas em pacientes com DP avançada, o mecanismo pelo qual ele alcança esses efeitos é ainda incerto. O DBS na STN reduz a atividade do STN em pacientes com DP, mas não se sabe por que a estimulação de uma região do cérebro que têm efeitos semelhantes para a ablação da região do cérebro. Várias hipóteses têm sido propostas para explicar o mecanismo de DBS, que vão desde a afirmação de que DBS provoca alterações nos níveis de neurotransmissores e de hormônio para a proposição de que DBS interrompe oscilações neurais anormais no cérebro de pacientes com DP. Esta última hipótese talvez tenha recebido mais atenção da investigação como um mecanismo de DBS, e é considerado por alguns como sendo a explicação mais viável.
Oscilações neurais e acoplamento fase amplitude (PAC - phase-amplitude coupling)
O termo oscilações neurais descreve mudanças rítmicas na atividade elétrica dos neurônios e pode envolver oscilações no potencial de membrana de um neurônio individual (ou seja, potencial de ação) ou uma pequena população de neurônios (ou seja, potencial de campo local). Estas oscilações neurais em certas áreas do cérebro tendem a exibir padrões de sincronização, o que significa que a atividade de diferentes populações neuronais torna-se regulada numa escala de tempo semelhante. Em outras palavras, as populações neuronais sincronizados podem (em média) ter potenciais de ação de fogo, ao mesmo tempo, em seguida, em repouso. Pensa-se que esses padrões sincronizados de atividade neural são usados para facilitar a comunicação e integrar atividade entre grupos de neurônios de diferentes partes do cérebro e comportamento oscilatório, portanto, normal pode ser essencial para diversas funções que vão desde a percepção sensorial para movimentos motores.
Existem vários ritmos de atividades diferentes oscilatórias que podem ser detectadas em todo o cérebro; eles variam de oscilações de baixa frequência delta (1-4 Hz) para oscilações da gama de alta frequência (> 30 Hz). O que faz com que a compreensão dos efeitos de oscilações neurais seja ainda mais complicada que estas diferentes frequências de oscilação podem ser ligadas, ou conjugada, em conjunto, de tal maneira que diferentes áreas do cérebro com diferentes padrões de atividade oscilatória parecem funcionar em conjunto com uma outra coordenando o seu comportamento oscilatório díspare. Por exemplo, um pico na atividade de uma região pode coincidir com um vale na atividade do outro. Esse mecanismo, conhecido como acoplamento fase amplitude (PAC) pode permitir a sincronização da atividade em todas as regiões cerebrais variando de forma dinâmica, e é cada vez mais reconhecida como uma característica fundamental da cognição saudável.
A estimulação cerebral profunda como uma correção à atividade anormal oscilatória
Os pacientes com DP tem anormalmente aumentada a atividade oscilatória no STN na frequência beta (13-30 Hz), onde foi levantada a hipótese de perturbar o funcionamento normal dos gânglios da base, de tal modo que prejudique o movimento. E, alguns estudos descobriram que a redução desta atividade oscilatória pode ser um mecanismo pelo qual o DBS alivia os sintomas de DP. No entanto, o sinal de movimento voluntário se origina nas áreas motoras do córtex cerebral, e ainda não está claro como oscilações beta anormais nos gânglios basais podem influenciar o córtex motor, de tal modo a produzir os sintomas relacionados com o movimento da DP. Deste modo, também se sabe como a estimulação fornecida por DBS pode afetar o córtex motor para aliviar esses sintomas.
Em um estudo recente publicado na revista Nature Neuroscience, de Hemptinne et al. (2015) exploraram a hipótese de que DBS ajuda a melhorar os sintomas de DP, reduzindo acoplamento excessivo de oscilações neurais no córtex motor. Em pacientes não-DP, PAC entre oscilações de alta e baixa frequência em áreas motoras do cérebro ocorre quando em repouso e é reduzido quando os movimentos são feitos. Tem sido sugerido que este acoplamento pode inibir a atividade neuronal até que o movimento é iniciado; em que o ponto de acoplamento é diminuído, de modo que o movimento pode ocorrer. de Hemptinne et al. a hipótese de que em pacientes com DP, o PAC é exagerado e continua a inibir o movimento mesmo quando um movimento é desejado. DBS, no entanto, pode tomar medidas para reduzir PAC e aumentar a possibilidade de execução do movimento. Para testar essa hipótese, eles utilizaram um procedimento chamado electrocorticografia em pacientes com DP, antes, durante e após DBS com estimulação do STN.
Eletrocorticografia (ECoG), também às vezes chamado eletroencefalograma intracraniana (IEEG), envolve a colocação de eletrodos diretamente sobre a superfície do cérebro para registrar a atividade elétrica dos neurônios. Embora este seja um procedimento cirúrgico invasivo, os doentes no estudo de Hemptinne por et al. já foram submetidos a cirurgia para a colocação do eléctrodo de DBS e, portanto, um procedimento cirúrgico adicional não foi necessário. Neste estudo, os eléctrodos de ECoG foram colocadas diretamente sobre o córtex sensório-motor.
Como os autores hipótese, a gravação ECoG antes do dispositivo de DBS foi ligado atividade excessiva frequência beta mostrou na STN, bem como o acoplamento exagerado de atividade beta com oscilações de frequência gama no córtex motor. Doentes com este ponto apresentaram sintomas característicos DP como rigidez, tremor e bradicinesia. Quando o dispositivo de DBS foi ligado, no entanto, o PAC anormal no córtex motor foi reduzido e os sintomas foram aliviados. Além disso, o grau em que o PAC foi reduzido foi associado com o grau em que a gravidade dos sintomas dos pacientes foi mitigada. Assim, parece plausível que DBS reduz os sintomas de DP, em parte, pela redução PAC no córtex motor.
DBS ainda é considerado uma opção de último recurso para a maioria dos pacientes com DP, uma vez que envolve cirurgia invasiva e todos os riscos associados, e não é bem-sucedida para todos. No entanto, se podemos chegar a compreender o mecanismo pelo qual funciona, podemos ser capazes de aperfeiçoar o método e melhorar a sua taxa de sucesso. Por exemplo, se PAC no córtex motor é a culpa para a gravidade de alguns dos sintomas da DP, futuros dispositivos DBS poderiam incorporar o monitoramento em tempo real da PAC e o ajuste automático de estimulação para reduzi-la de forma mais eficaz.
À medida que se descobre mais informações sobre o mecanismo de DBS, pode se tornar um tratamento para DP que pode eventualmente substituir L-DOPA que, apesar de seu valor terapêutico, continua a ser uma solução temporária para o problema. Independentemente das melhorias que tornam a DBS, no entanto, ainda não parece que vai ser capaz de prender de forma permanente a neurodegeneração que ocorre na doença de Parkinson. Assim, a busca vai continuar por uma abordagem terapêutica para o tratamento dos sintomas da DP que podem, ao mesmo tempo, quer retardar ou parar a perda inexorável de neurônios dos gânglios da base que define a doença. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Neuro Scientifically Challenged, com vários links.
