May 24 2023 - Por muito tempo, os pesquisadores
levantaram a hipótese de que as endotoxinas lipopolissacarídicas
(LPS) liberadas da membrana externa de bactérias Gram-negativas, por
exemplo, Bacteroides fragilis residentes no intestino e Escherichia
coli, contribuem para a patogênese da doença de Parkinson (DP).
Em
um artigo recente publicado na revista Movement Disorders, os
pesquisadores revisaram essa hipótese, descrevendo as evidências
que sustentam essa teoria e suas limitações para testar se as
endotoxinas do LPS realmente contribuem substancialmente para a
patogênese da DP.
Study: The Endotoxin Hypothesis of
Parkinson's Study: The Endotoxin Hypothesis of Parkinson's Disease.
Crédito da imagem: Kateryna Kon / Shutterstock
Background
Além
das bactérias residentes no intestino, as infecções bacterianas,
como a periodontite (doença da gengiva), aumentam o LPS inflamatório
encontrado no sangue e no cérebro e o risco de DP. A dieta também
afeta os níveis circulantes de LPS, especialmente refeições com
alto teor de gordura que desencadeiam endotoxemia metabólica.
No
entanto, a principal causa do aumento dos níveis de LPS no sangue é
o aumento da permeabilidade intestinal. No intestino, as endotoxinas
são relativamente benignas; no entanto, quando translocados para a
corrente sanguínea, eles promovem a agregação de α-sinucleína
para desencadear inflamação sistêmica e cerebral que exacerba a
perda neuronal.
Curiosamente, uma vez que a DP é uma doença
neurodegenerativa biologicamente heterogênea, as endotoxinas
elevadas de LPS no soro podem ser particularmente relevantes para a
patogênese da doença em apenas um subgrupo de pacientes com DP.
Consequentemente, os sintomas gastrointestinais (GI) iniciais na DP
também não são universais, com apenas cerca de 30% dos pacientes
com DP de início recente relatando constipação.
Sobre este
estudo
Neste estudo, cerca de 25% dos pacientes com DP
apresentaram níveis de endotoxina mais elevados do que qualquer um
dos controles; no entanto, 70% dos pacientes com DP apresentaram
níveis normais de endotoxina sérica. Seu conjunto de amostras
compreendia apenas 41 pacientes com DP e controles (pequeno conjunto
de amostras). Portanto, seria interessante monitorar os níveis
séricos de LPS de pacientes com DP ao longo de dias, meses e anos e
verificar se eles se elevam transitoriamente ou permanentemente em
relação à progressão da DP.
Em seguida, os autores
levantaram os desafios técnicos na quantificação de LPS usando
amostras de sangue humano. Neste estudo, eles usaram o ensaio de
lisado de amebócito Limulus (LAL) e encontraram um nível médio de
LPS ~ 60% maior no soro de pacientes com DP. Este teste quantifica a
atividade biológica de amostras contendo LPS em unidades de
endotoxina (EU) para induzir a coagulação sanguínea do
caranguejo-ferradura Limulus. Variando com a fonte LPS, um EU
equivale aproximadamente a 100 pg LPS.
No entanto, uma vez que
as concentrações sanguíneas de LPS são tão baixas, a maioria dos
ensaios comerciais falha na detecção de LPS. Além disso, a
meia-vida do LPS no sangue é curta. Assim, os pesquisadores
enfatizaram o uso de plasma (não soro) para quantificação de LPS
em pacientes com DP usando tubos de coleta com baixas concentrações
de heparina.
Além disso, os pesquisadores destacaram que a
exposição acidental e a injeção de LPS em humanos saudáveis
podem induzir vários sintomas não motores observados em pacientes
com DP. A base fisiopatológica da DP é multifatorial, levantando a
possibilidade de que os sintomas da doença induzidos por LPS não
sejam únicos. Experimentos em camundongos demonstraram que a
endotoxina periférica aumenta a permeabilidade da barreira
hematoencefálica (BHE) e a absorção de α-sinucleína no cérebro
dos camundongos. Essa observação ajudou os pesquisadores a chegar a
uma hipótese de duplo impacto para a DP: níveis aumentados de
endotoxina LPS combinados com α-sinucleína agregável conduzem à
perda neuronal relacionada à DP.
Em segundo lugar, os autores
observaram que a microglia, macrófagos cerebrais que medeiam a
imunidade inata e a inflamação, tornam-se ativadas na substância
negra de pacientes com DP. Mesmo em voluntários humanos saudáveis,
a injeção intravenosa de LPS induziu uma ativação microglial
robusta na maioria das áreas do cérebro em pouco tempo. Durante
condições hipóxicas (e na presença de interferon-gama), o LPS
induziu a sintase do óxido nítrico (iNOS) na glia para matar os
neurônios.
Além disso, eles identificaram a base genética
de como a endotoxina LPS ativou o gene SNCA que expressa a
α-sinucleína que desencadeou a neuropatologia. A hipótese da
endotoxina, portanto, pode ser relevante para as formas idiopática e
genética da DP.
Conclusão
Para concluir, se a hipótese
da endotoxina se mantiver, os pesquisadores destacaram a necessidade
de avaliar muitas estratégias terapêuticas direcionadas à DP em
ensaios clínicos. Primeiro, as terapias devem manipular o perfil
bacteriano intestinal para reduzir as espécies produtoras de
endotoxinas e tentar reduzir a permeabilidade intestinal. Técnicas
como transplante de microbiota fecal (FMT) e uso de
anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem ajudar a atingir
esses objetivos.
Para proteger os animais da sepse
Gram-negativa, eles devem ser vacinados apenas com LPS desintoxicado
para induzir anticorpos anti-LPS. Drogas que reduzem a expressão e a
atividade do receptor LPS TLR4, por exemplo, candesartana, podem ser
uma intervenção válida. Da mesma forma, o bloqueio do receptor 3
do complemento e do receptor P2Y6 poderia dificultar a resposta
microglial ao LPS.
Mais importante ainda, os ensaios que
testam múltiplas variantes da hipótese da endotoxina requerem a
seleção do paciente de acordo com seus níveis basais de
endotoxina. Além disso, esses estudos devem quantificar o LPS e seus
marcadores longitudinalmente em grandes coortes de DP e prodrômicos.
No entanto, os mecanismos relacionados à endotoxina LPS parecem
altamente relevantes em um subconjunto de pacientes com DP. Original
em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte:
News-medical.
