Estudo mostra que STING tem dupla função em doenças neurodegenerativas
2 de maio de 2025 - A proteína STING, que tem sido associada a danos celulares e inflamação cerebral - dois fatores que contribuem para a doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas - tem uma função dupla, segundo um estudo. Os pesquisadores disseram que sua descoberta pode ter implicações para o tratamento de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.
Os lisossomos, estruturas celulares que decompõem os resíduos, são danificados no Parkinson, um processo conhecido como neuroinflamação que é conhecido por estar ligado a essas doenças.
Pesquisadores da Universidade do Texas descobriram que o STING não apenas desencadeia inflamação, mas também ajuda a reparar lisossomos, uma descoberta que eles disseram oferecer uma nova visão sobre como a doença se desenvolve e possíveis maneiras de tratá-la.
"STING é bem conhecido como uma proteína de sinalização imune inata. Este estudo descobriu uma nova função não imune do STING", disse Nan Yan, PhD, professor e vice-presidente de Imunologia do UT Southwestern Medical Center e principal autor do estudo, em uma notícia da universidade.
O estudo, "STING medeia o controle de qualidade e a recuperação lisossômica por meio de sua função de canal de prótons e ativação de TFEB em distúrbios de armazenamento lisossômico", foi publicado na Molecular Cell.
Proteína STING e distúrbios de armazenamento lisossômico
A doença de Parkinson é causada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, as células nervosas que produzem dopamina, um mensageiro químico envolvido na regulação da função motora. Isso resulta em uma redução dos níveis de dopamina e no início dos sintomas da doença de Parkinson.
Estudos têm demonstrado que a disfunção lisossômica prejudica a degradação do estimulador de genes de interferon (STING), uma proteína do sistema imunológico. Isso resulta na ativação da sinalização STING que causa inflamação no sistema nervoso, ou neuroinflamação, um fator de danos nos nervos em condições neurodegenerativas.
A equipe havia mostrado anteriormente que a ativação do STING estava associada à neuroinflamação em uma doença de armazenamento lisossômico chamada doença de Niemann-Pick tipo C1. Os distúrbios de armazenamento lisossômico são condições raras e hereditárias que ocorrem quando os lisossomos não funcionam adequadamente.
Neste estudo, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo de outro distúrbio de armazenamento lisossômico, a doença de Krabbe. Alguns desses camundongos também tiveram o gene STING excluído. Os camundongos portadores apenas da mutação causadora da doença mostraram aumentos significativos nos genes relacionados à inflamação, especialmente nas células imunológicas cerebrais chamadas microglia, e desenvolveram inflamação cerebral grave quando tinham cerca de um mês de idade. Mas nos camundongos sem o gene STING, essa inflamação foi significativamente menor. Resultados semelhantes foram observados quando os pesquisadores usaram modelos de camundongos de duas outras doenças de armazenamento lisossômico.
Os pesquisadores disseram que esses resultados indicam que o STING está associado à neuroinflamação quando os lisossomos são danificados.
Camundongos com doença de Krabbe também apresentaram níveis aumentados de genes relacionados ao lisossomo associados ao reparo do lisossomo e à geração de novos lisossomos na microglia, um efeito que foi significativamente reduzido em camundongos sem STING.
Essas descobertas foram confirmadas quando células saudáveis derivadas de camundongos e humanos foram tratadas com um produto químico que ativou o STING e demonstraram estar associadas a uma proteína chamada fator de transcrição EB, uma proteína que regula a expressão de certos genes relacionados ao lisossomo.
A ativação de TBEF mediada por STING foi independente da função de sinalização imune de STING. Em vez disso, estava ligado ao seu papel como um canal de prótons, o que permite mover partículas carregadas que reduzem o pH dentro dos lisossomos, o que é crítico para sua função.
Os pesquisadores demonstraram que as células acumulam mais danos quando o STING é perdido, indicando que a via STING-TFEB facilita o reparo lisossômico após o dano. No entanto, em doenças de armazenamento lisossômico, STING também causa inflamação.
"Demonstramos que o STING medeia tanto a neuroinflamação [causadora de doenças] quanto a biogênese lisossômica benéfica no distúrbio de armazenamento lisossômico", escreveram os pesquisadores. "A deleção genética do STING amortece a neuroinflamação, mas também reduz a biogênese lisossômica, eliminando assim os efeitos benéficos e patológicos."
Desenvolver uma estratégia para reduzir o papel do STING na inflamação e, ao mesmo tempo, aumentar sua função no reparo e geração de lisossomos pode ser uma nova estratégia terapêutica para doenças de armazenamento de lisossomos, de acordo com os pesquisadores.
Como a disfunção do lisossomo desempenha um papel relevante em doenças neurodegenerativas, incluindo Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica, essa estratégia também pode ser útil para tratar essas condições, disseram os pesquisadores. Fonte: Parkinsonsnewstoday.
