9 February 2010 - Resumo
A doença de Parkinson foi considerada por muito tempo uma doença não hereditária. Apesar de extensas pesquisas tentando encontrar fatores de risco ambientais para a doença, as variantes genéticas agora se destacam como o principal fator causador. Uma vez que vários genes foram implicados na patogênese, parece provável que várias vias moleculares e efetores a jusante possam afetar o suporte trófico e/ou a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos, levando subsequentemente à doença de Parkinson. A presente revisão descreve como modelos animais baseados em toxinas têm sido ferramentas valiosas na tentativa de encontrar os mecanismos subjacentes da doença e como a identificação de genes ligados a doenças em humanos levou ao desenvolvimento de novos modelos de roedores transgênicos. A revisão também descreve o estado atual dos fatores de suscetibilidade genética mais
Introdução
A paralisia agitante ou doença de Parkinson é bem descrita no antigo tratado médico indiano Ayurveda (sânscrito: ayur, vida; veda, ciência) com o material mais antigo datado de 2000–4000 a.C. e um tratado completo concluído por volta de 1000 a.C. Segundo o Ayurveda, o distúrbio era denominado Kampavata (Kampa, tremor; vata, falta de movimentos) e manifestava sintomas como rigidez, acinesia, tremores, depressão, sonolência, “perda da mente” e confusão mental. Foi tratado com sementes de Mucuna pruriens, planta da família Leguminosae. Naquela época, a substância ativa nas plantas era desconhecida, e foi somente na década de 1930 que o componente ativo l-3,4-diidroxifenilalanina (L-dopa) foi isolado (Damodaran e Ramaswamy, 1937). No entanto, esse achado teve impacto limitado naquele momento, uma vez que ainda não havia sido descoberto o envolvimento da dopamina na doença.
Por muito tempo, a doença de Parkinson, como a conhecemos hoje (Parkinson, 1817), foi considerada um distúrbio não genético típico. No entanto, o fato de a doença de Parkinson estar presente desde os tempos antigos, presumivelmente sem grandes mudanças de prevalência causadas pela revolução industrial e o uso crescente de produtos químicos sintéticos, bem como os achados de prevalências semelhantes em diferentes populações em todo o mundo, sugerem que os fatores ambientais desempenham um papel menos importante na doença de Parkinson do que se pensava anteriormente.
Embora os mecanismos subjacentes da doença de Parkinson permaneçam parcialmente desconhecidos, várias hipóteses foram apresentadas para suas causas. Mecanismos implicados envolvem dobramento incorreto de proteínas, disfunção mitocondrial e ubiquitina-proteassoma, estresse oxidativo, inflamação, apoptose, exposição e/ou aumento da vulnerabilidade a toxinas ambientais e agentes infecciosos. Não está claro, no entanto, como esses diferentes eventos patogênicos, e outros ainda a serem descobertos, causam a doença de Parkinson. Os fenótipos variáveis observados entre os pacientes com Parkinson sugerem o envolvimento de várias vias moleculares diferentes. Além disso, resta saber se as causas subjacentes atuam separadamente ou se convergem para um ou apenas alguns caminhos finais comuns. Todos os eventos patogênicos, entretanto, afetarão a sobrevivência e/ou morte de neurônios em áreas vulneráveis do cérebro, incluindo a substância negra, locus coeruleus e o núcleo motor dorsal do nervo vago (Braak et al., 2004). (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedirect.
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