Três circuitos cerebrais distintos no tálamo contribuem para os sintomas de Parkinson

June 8, 2022 - Three distinct brain circuits in the thalamus contribute to Parkinson's symptoms.

A segmentação desses circuitos pode oferecer uma nova maneira de reverter a disfunção motora e a depressão em pacientes com Parkinson.

A doença de Parkinson é mais conhecida como um distúrbio do movimento. Os pacientes muitas vezes experimentam tremores, perda de equilíbrio e dificuldade em iniciar o movimento. A doença também tem sintomas menos conhecidos que não são motores, incluindo depressão.

Em um estudo de uma pequena região do tálamo, os neurocientistas do MIT já identificaram três circuitos distintos que influenciam o desenvolvimento de sintomas motores e não motores do Parkinson. Além disso, eles descobriram que, manipulando esses circuitos, eles poderiam reverter os sintomas de Parkinson em camundongos.

As descobertas sugerem que esses circuitos podem ser bons alvos para novos medicamentos que podem ajudar a combater muitos dos sintomas da doença de Parkinson, dizem os pesquisadores.

"Sabemos que o tálamo é importante na doença de Parkinson, mas uma questão-chave é como você pode montar um circuito que possa explicar muitas coisas diferentes que acontecem na doença de Parkinson. de melhores terapias", diz Guoping Feng, professor de James W. e Patricia T. Poitras em Ciências do Cérebro e Cognitivas no MIT, membro do Broad Institute de Harvard e do MIT, e diretor associado do McGovern Institute for Brain Research na MIT.

Feng é o autor sênior do estudo, que aparece hoje na Nature. Ying Zhang, bolsista de pós-doutorado J. Douglas Tan no Instituto McGovern, e Dheeraj Roy, bolsista NIH K99 e bolsista McGovern no Broad Institute, são os principais autores do artigo. (segue...)

Receptor canabinóide tipo 1 na doença de Parkinson: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons com [18F] FMPEP-d2

08 June 2022 - RESUMO

Fundo

O sistema endocanabinóide é um sistema neuromodulador generalizado que afeta várias funções e processos biológicos. Altas densidades de receptores de canabinóides tipo 1 (CB1) e endocanabinóides são encontradas nos gânglios da base, o que os torna um grupo-alvo interessante para o desenvolvimento de drogas em distúrbios dos gânglios da base, como a doença de Parkinson (DP). (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cannabinoid Receptor Type 1 in Parkinson's Disease: A Positron Emission Tomography Study with [18F]FMPEP-d2.

Droga experimental tem como alvo os estágios iniciais do Parkinson

O composto parece seguro em ensaios preliminares, mas a eficácia ainda não está clara

Os lisossomos, vistos aqui dentro de uma célula eucariótica, são o alvo de um novo medicamento para tratar a doença de Parkinson.CHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY VIA GETTY IMAGES

8 JUN 2022 - Um medicamento experimental está levantando novas esperanças para aqueles com doença de Parkinson. Até agora, o composto foi testado apenas em animais e em uma avaliação inicial de segurança em humanos. Mas os resultados mostram que ela inibe uma via celular que dá origem à doença, que os pesquisadores vêm trabalhando há quase 20 anos. Os investigadores estão agora lançando ensaios clínicos expandidos.

“Este é um passo muito, muito importante”, diz Patrick Lewis, neurocientista que estuda os mecanismos do Parkinson no Royal Veterinary College da Universidade de Londres. Se mais testes provarem que o composto é eficaz em humanos, diz Lewis, que não esteve envolvido no novo estudo, ele provavelmente seria administrado aos pacientes assim que exibissem os primeiros sinais de desenvolvimento do distúrbio progressivo. “A esperança é que [o novo medicamento] retarde a progressão da doença”.

O Parkinson afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. Isso ocorre quando as células do cérebro que produzem o neurotransmissor dopamina param de funcionar ou morrem. Com o tempo, isso causa um declínio generalizado na função cerebral, levando a tremores e perda de controle muscular. Os medicamentos atuais podem ajudar a substituir a dopamina perdida e reduzir os sintomas, mas nenhuma terapia retarda ou interrompe a própria progressão da doença.

O novo estudo se concentra em um gene chamado quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2). Pessoas com mutações nesse gene correm alto risco de desenvolver Parkinson. Entre outras funções, o LRRK2 modifica um conjunto de proteínas chamado Rab guanosina trifosfatos, que atuam como controladores de tráfego aéreo, orquestrando o fluxo de proteínas dentro e fora das células.

As mutações aceleram o Rab e reduzem a eficiência das estruturas celulares chamadas lisossomos, que mastigam e reciclam proteínas indesejadas. Isso cria um acúmulo de subprodutos tóxicos que podem matar neurônios e levar ao mal de Parkinson, diz Carole Ho, diretora médica da Denali Therapeutics, uma startup de biotecnologia na Califórnia.

Em 2012, pesquisadores da Genentech descobriram um medicamento candidato que inibe o LRRK2. Mais tarde, os cientistas do Denali ajustaram a estrutura para criar um medicamento chamado DNL201, que pode ser tomado por via oral. Isso levou aos estudos em animais que mostraram que bloqueia LRRK2, reduz Rab e melhora a função lisossomal.

Mas estudos em animais com a droga também revelaram que os tecidos nos pulmões e nos rins – que normalmente produzem altos níveis de proteína de LRRK2, chamada dardarin – acabaram com vesículas maiores que o normal, pequenos recipientes cheios de líquido dentro das células. Isso levantou “preocupações significativas” de que o DNL201 causaria efeitos colaterais nas pessoas, diz Lewis.

Para testar essas preocupações, os autores por trás do novo estudo deram DNL201 a ratos, macacos e 150 voluntários humanos por 28 dias. A ideia era reduzir os níveis de dardarin o suficiente para restaurar a função de Rab ao normal, mas não tanto quanto bloquear completamente a função de dardarin, diz Danna Jennings, neurologista do Denali, que liderou o trabalho.

Nos animais, a droga reduziu os níveis de Rab e aumentou a função lisossomal. Foi bem tolerado quando administrado a 122 voluntários saudáveis ​​e 28 pacientes com Parkinson, que não mostraram sinais de problemas pulmonares ou renais ou outros efeitos colaterais. O rastreamento de marcadores químicos sugeriu que o DNL201 também reduziu os níveis de LRRK2 no sangue e que o composto estava ativo no cérebro, relatam os pesquisadores hoje na Science Translational Medicine. Este ensaio clínico em estágio inicial não foi projetado para avaliar se o composto foi eficaz em retardar a doença de Parkinson.

“É emocionante”, diz Tanya Simuni, neurologista da Northwestern University. Os resultados, diz ela, estão alinhados com a noção de que inibir o trabalho do LRRK2 poderia restaurar a função lisossomal e bloquear a progressão do Parkinson. “Isso certamente nos dá esperança.” Dito isso, tanto Lewis quanto Simuni dizem que parece duvidoso que o novo medicamento reverta os sintomas em pacientes com a doença, porque é improvável que restaure neurônios produtores de dopamina que já foram danificados ou mortos.

Funcionários do Denali dizem que também completaram testes de segurança em humanos com um medicamento intimamente relacionado, o DNL151, que também inibe o LRRK2. Mas eles ainda precisam divulgar os dados do ensaio clínico desse composto. Os testes mostram que o DNL151 dura mais tempo no sangue do que o DNL201, o que pode reduzir a frequência com que os pacientes devem tomá-lo.

A empresa já está trabalhando em um ensaio clínico de segundo estágio para o DNL151 e planeja avançar com um ensaio semelhante para o DNL201. Os estudos darão a droga aos pacientes por até 48 semanas, o que deve ajudar os pesquisadores a determinar se a administração crônica da droga produz efeitos colaterais nos pulmões, rins ou em outros lugares, diz Jennings. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science.

AbbVie destrói o pacto de alfa-sinucleína de Parkinson à beira da fase 2, campo de desbaste liderado pela Roche

Apr 20, 2022 - AbbVie shreds alpha-synuclein Parkinson's pact on cusp of phase 2, thinning field led by Roche.

FDA aprova nova terapia complementar para a doença de Parkinson

310522 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou os comprimidos orais de Nourianz (istradefilina) como uma terapia complementar à levodopa/carbidopa para adultos com doença de Parkinson (DP) com episódios "off" - quando a medicação de um paciente não está funcionando 

Esta aprovação ocorre após 4, 12 semanas de estudos clínicos controlados por placebo, que mostraram que os pacientes que tomaram Nourianz tiveram uma diminuição significativa no tempo “off” diário desde a linha de base do que os seus homólogos que tomaram placebo. Todos os participantes (N = 1143) tinham DP e estavam tomando levodopa/carbidopa.

As reações adversas mais comuns incluíram discinesia, tontura, constipação, náusea, alucinação e insônia.

"A doença de Parkinson é uma condição debilitante que afeta profundamente a vida dos pacientes", disse Eric Bastings, MD, diretor interino da Divisão de Produtos de Neurologia do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA. “Estamos comprometidos em ajudar a disponibilizar tratamentos adicionais para a doença de Parkinson aos pacientes”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Consultant360.

Mas desistiram... 

July 15, 2022 - Kyowa Kirin desiste do desenvolvimento de medicamentos para sucessor do medicamento de Parkinson Nourianz

Três anos depois que a japonesa Kyowa Kirin garantiu a aprovação do FDA para uma terapia complementar à levodopa no Parkinson, a empresa descartou seu potencial sucessor.

A Kyowa Kirin divulgou uma breve declaração na sexta-feira sobre o novo desenvolvimento depois de realizar dois estudos de Fase II no Japão: uma Fase II inicial com 175 participantes finalizada em 2017 e uma Fase IIb com 502 participantes concluída em 2020. A empresa disse que esses estudos forneceram um sinal de que a droga pode ser potencialmente eficaz no Parkinson por si só e como uma terapia combinada.

Original em Kyowa Kirin pulls the plug on drug development for successor to Parkinson's drug Nourianz – Endpoints News (endpts.com)

Mas desistiram... ao verem que seriam apenas mais um dos codjuvantes do levodopa, O MAL NECESSÁRIO. E a Agência Européia de Medicamentos, me parece ter sido ética ao negar o "visto". Afinal, seria o remédio para o remédio, enquanto no enrolam... Veja Aqui.

Quando quis morrer

Reprodução parcial de uma crônica escrita pelo jornalista David Coimbra, falecido hoje, aos 60 anos, vítima de câncer no rim.

Publico isto por se tratar a morte de um tema recorrente com quem sofre de parkinson, talvez morte súbita.

Quando quis morrer

por DAVID COIMBRA in GZH.

16/05/2022 - Eu quis morrer. Não se trata de figura de linguagem, estou falando sério: queria não existir mais. Refiro-me a esse tempo em que passei sofrendo. Alguém me acusará de estar sendo dramático a fim de justificar para o leitor a minha ausência. Em parte é verdade, porque sei que devo explicações. Muita gente, mas muita gente mesmo, mandou e-mail e mensagens perguntando por mim, e não respondi, porque me sentia fraco demais. 

Foi exatamente essa reunião da fraqueza com as dores e com o mal-estar, todos agindo de forma permanente, que me tirou a vontade de viver. 

Agora chegamos a uma parte importante: não deixei de amar a vida. Amo viver, amo a vida e sempre amarei. Mas não estava sendo recíproco. Então, de que adianta estar vivo se não posso fazer nada do que gosto? Uma vida repleta de dor, incômodos e humilhações? Era isso que havia para mim? Não, não, preferia uma morte rápida e suave. 

Só que eu não iria resolver esse problema com minhas próprias mãos. Não podia. Seria péssimo para a vida de pessoas que amo. Mesmo que esteja ausente, você tem responsabilidades, afinal. Assim, o que resta a fazer numa situação dessas? 

Resistir. 

Gemer, chorar, desesperar-se às vezes, mas resistir. 

Não vou aborrecer o leitor detalhando todos os males por que passei. Conto apenas que houve um momento em que fechei a porta do quarto, me encolhi na cama e de lá não saí por dois dias e duas noites. Não comia, não tomava banho, não olhava o celular, não fazia nada além de dormir em posição fetal. No final da tarde do terceiro dia é que me levantei e tentei comer algo. 

Mas agora estou melhor. Cheio de traumas de guerra, todo lanhado e escalavrado, com algumas dores ainda, mas melhor. 

Um dos traumas que carrego é o medo de que tudo se repita. Nós somos prisioneiros do nosso corpo, eis a verdade. Os grandes sofrimentos, bem como os grandes prazeres, constituem uma camada extra da nossa personalidade. Estão localizados no corpo, mas afetam a mente. Ao mesmo tempo, aquele feixe de dores não me pertence, é algo separado do meu ser. Eu, neste instante, sou quem pede a Deus, a Jesus, a Nossa Senhora, a todos os santos e médicos que me tirem a dor. 

E é então que surge a solidão. A nossa imensa, incontornável solidão. Porque ninguém pode ajudá-lo. O médico já receitou o remédio e é preciso esperar algumas semanas para que funcione. Sua mulher, sua irmã e seu filho o enchem de carinhos, os amigos querem estar junto, até pessoas desconhecidas rezam por você. E você? Você se lamenta porque não há como se livrar do Mal. Não há consolo. Você está sozinho, preso em um corpo que o tortura sem cessar. 

Só que, no fim das contas, aquele movimento gigantesco das pessoas que o amam faz efeito. (...)

Isso fez bem. Estou de pé, enfim. Meio esfarrapado, mas de pé. Vamos em frente de cabeça erguida. Com um leve tremor ao pensar no futuro. Mas o futuro não é coisa para se pensar. O que existe é o presente e, se o presente pode ser sorvido integralmente, a vida passa a ser boa. E ela é. A vida é boa.

O QUE PODE e O QUE NÃO PODE melhorar com a cirurgia do Parkinson

Mensagem recebida de Agnes Molnar, filha de Dalva Molnar

"Olá Sr Hugo!

Obrigada por ter entrado em contato para ter notícias da minha mãe.

Após 5 anos passando de uma casa de repouso pra outra em São Paulo. Finalmente conseguimos acertar os documentos e ter autorização de trazê-la pra morar conosco na França.

Minha mãe está bem debilitada,. Não anda, fala pouco (e não entendemos muito o que ela fala), não come sozinha..mas ela sente o que acontece ao torno dela.

Ela estava extremamente frágil no Brasil e a pandemia piorou a situação.

Estamos esperando as obras na nossa casa terçarem pra

Pode acolhê-la em boas condições e o Covid atrasou tudo e as fronteiras fecharam.

Foi uma batalha!

Ela já não está tão consciente das coisas. Os médicos falam de demência do corpo de Lévy mas não sei ao certo.

Eu diminui por conta propria a medição dela. Ela estava tomando doses enormes de Prolopa e Entacapona e tinha muita diskinesia. Desde a diminuição ela está melhor, sem aqueles movimentos que faziam ela transpirar e perder muita energia.

Tentaremos guarda-la em casa o máximo possível.

São essas as novidades.

Espero que o Sr e toda comunidade Parkinsoniana de Campinas estejam lidando da melhor forma com essa doença cruel.

Abraços

Agnes"

Doença de Parkinson e tabagismo: coerência e plausibilidade

160522 - Resumo

Introdução: Muitos estudos têm demonstrado que o tabagismo é menor em pacientes com doença de Parkinson. No entanto, em outras investigações isso não foi observado. Os diversos estudos envolvidos apresentaram grande variação quanto à metodologia, critérios de diagnóstico e períodos de observação e, portanto, é difícil compará-los.

Desenvolvimento: Os primeiros estudos publicados foram desenhados para examinar os efeitos do tabagismo em geral e foram obtidas informações sobre os possíveis transtornos relacionados ao tabagismo de acordo com os registros de mortalidade, que podem conter erros devido à mortalidade seletiva e diagnóstico equivocado. A maioria dos estudos de casos e controles incluiu casos prevalentes que aceitaram o estudo, principalmente casos hospitalares. Também é provável que os casos prevalentes de doença de Parkinson não fumem por causa de seus distúrbios de movimento.

Conclusões: Muitos pesquisadores encontraram informações importantes sobre a fisiopatologia da doença de Parkinson e sua associação com o tabagismo. No entanto, as hipóteses sobre a associação entre tabagismo e baixo risco de doença de Parkinson são diversas e independentes, além da hipótese de um mecanismo verdadeiramente biológico. Como o assunto ainda é controverso, são necessárias revisões sistemáticas em conjunto com estudos epidemiológicos e experimentais. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Modelo de circuito pode explicar como a estimulação cerebral profunda trata os sintomas da doença de Parkinson

May 16, 2022 - Resumo:

A estimulação do núcleo subtalâmico interrompe um ciclo de ritmos de frequência beta descontrolados e restaura a capacidade dos interneurônios de regular os ritmos no corpo estriado do cérebro, melhorando o movimento, sugere o estudo.

Pessoas com doença de Parkinson e seus médicos enfrentam muitas incógnitas, incluindo a resposta para exatamente como a estimulação cerebral profunda (DBS) alivia alguns dos sintomas motores que os pacientes experimentam. Em um novo estudo, cientistas da Universidade de Boston e do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do MIT apresentam um modelo detalhado explicando a dinâmica do circuito subjacente, fornecendo uma explicação que, se confirmada experimentalmente, pode melhorar ainda mais a terapia.

Entre as coisas que se sabe sobre a doença de Parkinson é que um déficit do neuromodulador dopamina está associado a ritmos de frequência beta anormalmente altos (ondas cerebrais com frequência de cerca de 20 Hz). DBS, envolvendo a entrega de estimulação elétrica de alta frequência a uma região chamada núcleo subtalâmico (STN), aparentemente suprime esses ritmos beta elevados, restaurando um equilíbrio mais saudável com outras frequências de ritmo e melhor controle de movimento.

O novo modelo computacional baseado em biofísica descrito no Proceedings of the National Academy of Sciences postula que o efeito benéfico do DBS surge de como ele interrompe um ciclo vicioso promovendo beta descontrolado em um circuito de loop entre o STN e uma região chamada estriado. Em 2011, a coautora do estudo Michelle McCarthy, professora assistente de pesquisa de matemática e estatística na BU, usou modelos matemáticos para mostrar como, na ausência de dopamina, o beta descontrolado pode surgir no corpo estriado devido à excitação excessiva entre as células que habitam o corpo estriado chamadas de meio. neurônios espinhosos (MSNs).

O modelo, liderado pelo pós-doutorando do Instituto Picower, Elie Adam, baseia-se na descoberta de McCarthy. Juntando-se a Adam e McCarthy estão os co-autores Emery N. Brown, Edward Hood Taplin Professor de Engenharia Médica e Neurociência Computacional no MIT e Nancy Kopell, William Fairfield Warren Distinguished Professor de Matemática e Estatística na BU. O trabalho do quarteto postula que, em condições saudáveis, com dopamina adequada, as células do estriado chamadas interneurônios de pico rápido (FSIs) podem produzir ritmos de frequência gama (30-100 Hz) que regulam a atividade beta dos MSNs. Mas sem dopamina, os FSIs são incapazes de limitar a atividade do MSN e o beta passa a dominar todo um circuito que conecta o STN aos FSIs, aos MSNs, a outras regiões e depois de volta ao STN.

"A gama FSI é importante para manter o beta do MSN sob controle", disse Adam. “Quando os níveis de dopamina caem, os MSNs podem produzir mais beta e os FSIs perdem sua capacidade de produzir gama para extinguir esse beta, então o beta fica selvagem. sua amplificação."

Quando a estimulação de alta frequência DBS é aplicada ao STN, mostra o modelo, que substitui a entrada beta esmagadora recebida pelos FSIs e restaura sua excitabilidade. Revigorados e liberados desses grilhões beta, os interneurônios retomam a produção de oscilações gama (cerca de metade da frequência de estimulação DBS, normalmente em 135 Hz) que então suprimem a atividade beta dos MSNs. Com os MSNs não produzindo muito beta, o loop que leva de volta ao STN e depois aos FSIs não é mais dominado por essa frequência.

“O DBS impede que o beta se propague em direção aos FSIs para que não seja mais amplificado e, em seguida, por FSIs excitantes adicionais, restaura a capacidade dos FSIs de produzir fortes oscilações gama, que por sua vez inibem o beta em sua fonte”, disse Adam.

O modelo revela outra ruga importante. Em circunstâncias normais, diferentes níveis de dopamina ajudam a moldar a gama produzida pelos FSIs. Mas os FSIs também recebem informações do córtex cerebral. Na doença de Parkinson, onde a dopamina está ausente e o beta se torna dominante, os FSIs perdem sua flexibilidade regulatória, mas em meio ao DBS, com a dominância beta interrompida, os FSIs podem ser modulados pela entrada do córtex, mesmo com a dopamina ainda ausente. Isso lhes permite uma maneira de estrangular a gama que fornecem aos MSNs e permitir uma expressão harmoniosa dos ritmos beta, gama e teta.

Ao fornecer uma explicação profunda baseada na fisiologia de como o DBS funciona, o estudo também pode oferecer aos médicos pistas sobre como fazê-lo funcionar melhor para os pacientes, disseram os autores. A chave é encontrar os ritmos gama ideais dos FSIs, que podem variar um pouco de paciente para paciente. Se isso puder ser determinado, o ajuste da frequência de estimulação DBS para promover essa saída gama deve garantir os melhores resultados.

Antes que isso possa ser testado, no entanto, as descobertas fundamentais do modelo precisam ser validadas experimentalmente. O modelo faz previsões necessárias para que esses testes continuem, disseram os autores.

Os Institutos Nacionais de Saúde forneceram financiamento para a pesquisa. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.