Aug 31 2022 - À medida
que as preocupações com a doença de coronavírus 2019 (COVID-19)
diminuem em grande parte do mundo, surgem novas preocupações sobre
as consequências a longo prazo da infecção pelo coronavírus 2 da
síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Entre eles está a
preocupação de que os distúrbios do movimento, particularmente o
parkinsonismo, possam aumentar sua prevalência.
Estudo:
Vírus, parkinsonismo e doença de Parkinson: passado, presente e
futuro. Crédito da imagem: sruilk/Shutterstock
Uma nova
revisão publicada no Journal of Neural Transmission tenta resumir
tudo o que se sabe sobre a relação entre doenças virais e
distúrbios parkinsonianos para facilitar mais
pesquisas.
Introdução
Os distúrbios do movimento após
uma doença viral estão entre os tipos mais comuns de distúrbios
secundários do movimento, manifestando-se mais frequentemente como
distonia em crianças e parkinsonismo em adultos. Por exemplo, a
encefalite letárgica e o parkinsonismo pós-encefalítico surgiram
após a pandemia de gripe espanhola (influenza A H1N1) há cem
anos.
A doença de Parkinson (DP) também foi observada após
infecção por influenza, herpes simples e hepatite B e C. A
fisiopatologia da DP secundária é desconhecida, mas pode ser devido
a danos imediatos ou tardios aos neurônios.
Parkinsonismo
para e pós-infeccioso
No primeiro cenário, o parkinsonismo
para-infeccioso se instala dentro de 15 dias após a infecção. Isso
pode ser causado pela invasão das vias nigroestriatais por um vírus
neurotrópico que invade e se replica dentro dos neurônios,
eventualmente causando sua destruição. Esses vírus podem entrar no
sistema nervoso central (SNC) ao longo dos nervos, rompendo a
barreira hematoencefálica (BBB) ou através da barreira
sangue-líquido cefalorraquidiano (BCSFB).
Alternativamente,
danos indiretos podem ser causados por inflamação com
ativação microglial. Isso leva à produção de produtos químicos
inflamatórios e ativação de células T. A elevação resultante
nos níveis de citocinas causa lesão vascular, reduzindo a oferta de
oxigênio ao tecido neuronal, causando dano cerebral hipóxico.
O
parkinsonismo tardio ou pós-infeccioso pode ocorrer via
autoimunidade, desencadeada por ativação imune generalizada ou
direcionamento aberrante de um antígeno específico do hospedeiro
pelo sistema imune do hospedeiro. Tais respostas podem resultar de
mimetismo molecular, como no herpes simplex, onde os antígenos do
hospedeiro e do vírus compartilham estruturas semelhantes,
resultando na ativação de células T e B contra ambos.
Outro
mecanismo possível é a ativação do espectador. Aqui, as células
T ativadas por vírus atacam células infectadas expressando
peptídeos virais, causando a liberação de citocinas como óxido
nítrico (NO), fator de necrose tumoral (TNF) ou linfotoxina (LT).
Estes matam não apenas a célula infectada, mas também as células
saudáveis próximas – denominadas morte do
espectador.
Paralelamente, a resposta imune começa a atingir
não apenas os peptídeos originais (epítopos) no alvo antigênico,
mas também peptídeos adjacentes, ou mesmo epítopos em outros
antígenos. Essa “disseminação de epítopos” resulta em uma
resposta inflamatória mais ampla.
Finalmente, a infecção
crônica no hospedeiro leva tanto à disseminação do epítopo
quanto ao desencadeamento independente das células B e T, causando
autoimunidade, ativação imunológica prolongada e inflamação
crônica. O dano neurológico é mais provável neste
cenário.
Exemplos
Vírus da Imunodeficiência Humana
(HIV)
Estima-se que o HIV infectou quase 40 milhões de pessoas,
propensas a infecções oportunistas com risco de vida, a menos que
sejam adequadamente tratadas e mantidas com terapia anti-retroviral
altamente ativa (HAART). Isso é caracterizado pela destruição de
células T CD4 especificamente, e os níveis desses linfócitos são
proporcionais à carga viral.
O envolvimento precoce do SNC é
relatado, com o vírus entrando no cérebro através de células
brancas infectadas (o "cavalo de Tróia") ou como
partículas virais livres dentro de células endoteliais infectadas.
O vírus então infecta os neurônios, bem como as células gliais de
suporte.
Com o HIV, o parkinsonismo aparece precocemente, não
responde ao tratamento padrão e tem características incomuns,
especialmente tremores posturais proeminentes precoces. Lesões
marcadas nos gânglios da base podem causar parkinsonismo e outras
características da encefalopatia relacionada ao HIV. A rigidez
acinética é frequentemente precipitada por antagonistas da
dopamina.
Com a síndrome da imunodeficiência adquirida
(AIDS), o paciente com parkinsonismo muitas vezes também mostra
sinais de demência, convulsões e danos à substância branca, bem
como aos nervos periféricos. O prognóstico é ruim devido a uma
degeneração nigral distinta e grave.
Vírus do Nilo
Ocidental (WNV)
O WNV causou vários surtos nos últimos 20 anos,
causando febre leve após um período de incubação de 2 dias a 2
semanas. Em 1% dos pacientes, manifestam-se sintomas neurológicos
agudos, como meningite ou encefalite, paralisia flácida aguda e
múltiplos distúrbios do movimento. Esses pacientes geralmente são
idosos, viciados em álcool ou têm histórico de transplantes de
órgãos.
A rota pela qual o vírus entra no cérebro humano é
desconhecida, mas pode ser através de uma BHE interrompida em
resposta a citocinas inflamatórias induzidas por vírus produzidas
perifericamente. O transporte axonal retrógrado ou transporte de
células endoteliais do vírus também é possível.
A
infecção viral leva à morte neuronal. A destruição bilateral de
núcleos profundos de substância cinzenta, especialmente a
substância negra, para a qual o vírus é especificamente
neurotrópico, é provavelmente responsável pelo parkinsonismo em
alguns pacientes. Embora a maioria dos sintomas geralmente se resolva
espontaneamente, o tremor pode persistir em um em cada dez casos,
levando à incapacidade.
Vírus da encefalite B japonesa
(JEV)
Ao contrário de outros flavivírus, o JEV causa danos
neurológicos, incluindo distúrbios do movimento, paralisia flácida
ou convulsões, em muitos casos, resultando em incapacidade
vitalícia. Depois que a criança é picada pelo vetor do mosquito
Culex, o vírus entra na circulação e infecta o SNC através das
células endoteliais da vasculatura do SNC ou através de uma BHE
inflamada rompida.
A lesão direta e inflamatória causa apoptose neuronal
em neurônios dopaminérgicos de várias regiões do cérebro,
incluindo o tálamo, gânglios da base, mesencéfalo e cerebelo. A
transmissão da dopamina e da norepinefrina é interrompida, causando
os distúrbios de movimento característicos associados ao JEV cerca
de 2-6 semanas após a fase encefalítica aguda.
O
parkinsonismo relacionado ao JEV inclui bradicinesia, rigidez, face
mascarada e hipotonia, a maioria dos quais se resolve dentro de 3
semanas, exceto alguns pacientes que manifestam perda permanente do
volume da voz.
Gripe
O parkinsonismo pós-encefalítico
(PEP) ou encefalite letárgica (EL) é um misterioso fenômeno
pós-infeccioso. Inicialmente, apresentou-se como uma epidemia de
comprometimento neurológico, com manifestações multiformes,
incluindo sintomas semelhantes aos da gripe, sonolência, problemas
com movimentos oculares e distúrbios do movimento na maioria dos
casos. No entanto, quase qualquer tipo de sintoma neurológico pode
ocorrer.
O dano subjacente parece ser atrofia cerebral difusa,
perda neuronal acentuada e gliose, afetando a substância negra, com
emaranhados neurofibrilares.
Muitos tipos de vírus influenza
A invadem o sistema nervoso após uma infecção sistêmica para
infectar a substância negra e o hipocampo. Isso resulta em
inflamação do SNC com agregados de proteínas e degeneração na
parte compacta dopaminérgica da substância negra. Embora isso
normalmente resolva, a ativação microglial permanente e a
neuroinflamação parecem persistir, sugerindo um processo
autoimune.
O intervalo da doença à PEP se estende por meses
a anos, sendo a rigidez acinética a apresentação mais comum.
Alguns casos responderam à levodopa.
Outros parkinsonismos
pós-virais
Coxsackie, encefalite equina ocidental, vírus
Ebstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), poliovírus e herpes
simples também estão associados ao parkinsonismo. Enquanto isso,
outros vírus foram associados a um maior risco de sintomas
parkinsonianos.
Além da PEP, o H1N1 pode causar a formação
de agregados de α-sinucleína, inibindo a formação do
autofagossomo, contribuindo para o dobramento incorreto da proteína.
O epítopo da α-sinucleína parece estar envolvido na maioria das
encefalopatias pós-virais, provavelmente através da supressão de
mecanismos autofágicos que normalmente eliminam restos proteicos
tóxicos e previnem a neurodegeneração.
Vários estudos
mostraram um risco maior de DP idiopática após o diagnóstico de
influenza, apoiando um papel contribuinte do vírus.
A
infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) também está associada a
um risco aumentado de DP, embora a ligação não seja clara, e o
risco de DP pode ser devido a doença hepática em vez de lesão
viral. Isso é corroborado pelo fato de que a esteato-hepatite não
alcoólica também é um fator de risco para DP.
Outras
pesquisas mostraram danos inflamatórios graves após a infecção
pelo HCV, possivelmente desencadeando a DP. A interrupção
dopaminérgica pelo funcionamento alterado do transportador é outra
possibilidade.
Com o EBV, também, replicação viral, ruptura
de BBB, inflamação e lesão neuronal foram implicados, enquanto
alguns sugerem autoimunidade como o mecanismo fisiopatológico.
Parkinsonismo e
COVID-19
Pessoas com DP (PWP) muitas vezes apresentam limitações
respiratórias devido à rigidez da musculatura da parede torácica,
dificultando a respiração livre, assim como pela postura anormal e
reflexo de tosse enfraquecido. Isso os torna mais vulneráveis a
doenças graves se contraírem SARS-CoV-2. De fato, até 40% dos
pacientes idosos com DP morrem da doença, especialmente aqueles com
história mais longa da doença e aqueles que necessitam de
ventilação ou outros dispositivos durante o tratamento.
A
COVID-19 também está relacionada à piora pós-COVID-19 das funções
musculares na PWP, além da piora aguda descrita acima. Eles podem
ter que aumentar sua dosagem de medicação anti-PD e relatar
confusão mental, fadiga, pior função de memória e comprometimento
do sono.
Alguns casos de parkinsonismo que surgem após uma
infecção por SARS-CoV-2 foram documentados sem histórico familiar
anterior. A maioria tinha encefalopatia precedendo esta
característica, com alguns respondendo aos agonistas dopaminérgicos.
Hipóxia, desmielinização osmótica desencadeada por hiperglicemia
e acidente vascular cerebral nos gânglios da base foram
identificados em outros casos, enquanto alguns casos ocorreram
enquanto já estavam em uso de neurolépticos. Estes podem explicar o
parkinsonismo secundário.
“No entanto, com mais de 5.300
casos confirmados de COVID-19 por 100.000 em todo o mundo (em
fevereiro de 2022) (Worldmeter.info 2021) e uma incidência anual de
cerca de 15 casos de DP por 100.000 (Tysnes e Storstein 2017),
antecipando uma onda de parkinsonismo baseada apenas nos atuais 20
casos publicados parece bastante prematuro e suscetível a viés.”
É necessária mais vigilância para detectar esses casos
precocemente e fornecer tratamento oportuno nos próximos anos.
Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte:
News-medical.