Metabolização defeituosa da medicação para Parkinson no cérebro ligada a efeitos colaterais graves

7 January 2021 - Até agora, a razão pela qual a droga levodopa (L-Dopa), que reduz os sintomas motores da doença de Parkinson, diminui sua eficácia após alguns anos de uso, era desconhecida. Um efeito colateral que ocorre com frequência são os movimentos involuntários (N.T.: discinesias). Uma colaboração sueco-francesa, liderada pela Universidade de Uppsala, agora conseguiu conectar os problemas com o metabolismo defeituoso da L-Dopa no cérebro. O estudo foi publicado na Science Advances.

“As descobertas podem levar a novas estratégias para o tratamento da doença de Parkinson avançada”, disse o professor Per Andrén, do Departamento de Biociências Farmacêuticas da Universidade de Uppsala. Ele e o Dr. Erwan Bézard, da Universidade de Bordeaux, França, lideraram o estudo em conjunto.

A doença de Parkinson (DP) é causada pela morte lenta das células nervosas que produzem o neurotransmissor principal dopamina. Isso resulta em sintomas típicos, como rigidez e tremor. O tratamento com L-Dopa, um precursor da dopamina, inicialmente funciona muito bem como regra; mas depois de alguns anos, o efeito de cada dose torna-se progressivamente mais efêmero. Os efeitos colaterais adversos, como a rápida alternância entre a rigidez e os movimentos descontrolados que se tornam cada vez mais graves com o tempo, são muito comuns. Finalmente, os benefícios do tratamento com L-Dopa são prejudicados e os sintomas podem se tornar debilitantes. Não se sabe quais mecanismos neuroquímicos causam esses efeitos colaterais. Os movimentos involuntários são conhecidos coletivamente como “discinesias induzida por L-Dopa”.

Usando um novo método, "imagem de espectrometria de massa de ionização / dessorção a laser assistida por matriz" (MALDI-MSI / matrix-assisted laser desorption/ionisation mass spectrometry imaging), os pesquisadores foram capazes de mapear vários neurotransmissores e outras biomoléculas diretamente no tecido cerebral de primatas não humanos, o que não tinha sido possível antes. As amostras vieram de um biobanco francês.

Assim, eles foram capazes de comparar em detalhes e identificar as diferenças entre os cérebros de dois grupos de animais parkinsonianos. Um grupo estava sofrendo de complicações motoras causadas pelo tratamento a longo prazo com L-Dopa. No segundo grupo estavam indivíduos que tinham sintomas de DP no mesmo grau e estavam recebendo tratamento idêntico com L-Dopa, mas nos quais a medicação não causou os efeitos colaterais motores.

No grupo com distúrbios motores, foram detectados níveis anormalmente elevados de L-Dopa e 3-O-metildopa. Este último, um metabólito, é um produto formado quando a L-Dopa é convertida em dopamina. Isso foi visto em todas as regiões do cérebro examinadas, exceto - para surpresa dos pesquisadores - a parte específica do cérebro conhecida como estriado, que se acredita estar envolvida em distúrbios do movimento induzidos por L-Dopa.

Isso sugere que mecanismos cerebrais diferentes daqueles que foram previamente reconhecidos podem estar subjacentes aos distúrbios motores. Em vez de se originarem no corpo estriado, esses problemas são provavelmente desencadeados por um efeito direto da L-Dopa ou dopamina, ou uma combinação das duas, em alguma outra parte do cérebro.

“Embora pareça haver uma conexão direta entre L-Dopa e complicações motoras, o mecanismo que provoca os movimentos involuntários ainda não está claro e sujeito a novas pesquisas. Por outro lado, os novos resultados mostram um papel direto da L-Dopa neste distúrbio motor - independentemente da dopamina. E isso indica que a L-Dopa também pode agir por conta própria no cérebro ”, diz Andrén.

Elva Fridjonsdottir et al., Imagens de espectrometria de massa identificam níveis cerebrais anormalmente elevados de L-DOPA e desregulação monoaminérgica extrastriatal na discinesia induzida por L-DOPA, Science Advances. DOI: 10.1126 / sciadv.abe5948

Para mais informações por favor entre em contato: Per Andrén, Professor do Departamento de Biociências Farmacêuticas, Universidade de Uppsala Tel: +46 70 167 93 34, e-mail: per.andren@farmbio.uu.se. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: UppsalaUniversitet.

O negócio final do Brexit foi fechado em 24 de dezembro de 2020. Aqui está um resumo do que isso significa para as pessoas com Parkinson no Reino Unido

7 January 2021 - The final Brexit deal was agreed on 24 December 2020. Here’s a summary of what it means for people with Parkinson’s.

2 nutrientes podem reduzir o risco de Parkinson? (vitaminas C e D)

January 7, 2021 - Can 2 Nutrients Lower Your Risk for Parkinson's?

Veja também aqui: Eating broccoli, red peppers and other foods high in vitamin C and E can slash Parkinson's risk by a THIRD, study shows.

Diagnóstico com teste veloz de alfa-sinucleína mais confiável

JANUARY 7, 2021 - Os pesquisadores desenvolveram um método mais rápido de medir a taxa na qual a proteína alfa-sinucleína forma aglomerados tóxicos que distingue de forma confiável as pessoas com doença de Parkinson daquelas sem a doença.

Os resultados apóiam o uso deste teste - que reduz em mais da metade do tempo necessário para obter os resultados finais - no diagnóstico de Parkinson.

O estudo, “Um ensaio rápido de sementes de α-sinucleína do painel CSF da doença de Parkinson mostra alta precisão diagnóstica” (A rapid α‐synuclein seed assay of Parkinson’s disease CSF panel shows high diagnostic accuracy), foi publicado na revista Annals of Clinical and Translational Neurology.

A doença de Parkinson é caracterizada pelo acúmulo de agregados de proteína alfa-sinucleína tóxicos (corpos de Lewy) dentro das células cerebrais, particularmente neurônios produtores de dopamina, contribuindo para sua degeneração e morte. A dopamina é um mensageiro químico (neurotransmissor) que permite a comunicação entre as células nervosas (neurônios).

Dado o seu papel no desenvolvimento e progressão da doença de Parkinson, a alfa-sinucleína é vista como um biomarcador potencial principal.

Embora a quantificação de todas as formas de alfa-sinucleína em fluidos e tecidos não consiga distinguir com precisão entre pacientes com Parkinson e pessoas saudáveis, medir sua atividade de semeadura, ou a taxa na qual a proteína se aglomera para formar agregados tóxicos, demonstrou alta utilidade diagnóstica.

Atualmente, os testes de atividade de semeadura de alfa-sinucleína usados ​​em amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR, o líquido que banha o cérebro e a medula espinhal) podem discriminar pacientes com Parkinson de indivíduos saudáveis ​​com especificidade superior a 80% (porcentagem de casos não afetados sendo corretamente descartados) e 85 % de sensibilidade (porcentagem de casos de Parkinson sendo corretamente identificados).

No entanto, esses métodos normalmente requerem de cinco a 13 dias para fornecer os resultados finais. Em um estudo anterior, uma equipe de pesquisadores nos EUA relatou o desenvolvimento de um método aprimorado cujas reações demoraram apenas um a dois dias.

Agora, a mesma equipe testou seu método contra um painel de amostras de LCR de 108 pessoas com Parkinson moderado a avançado e 85 indivíduos saudáveis ​​pareados por idade e sexo (usados ​​como controles).

Os pacientes não tinham história significativa de demência e os controles não tinham história de distúrbios neurológicos e nenhum membro da família de primeiro grau com Parkinson. Amostras e dados clínicos foram obtidos do banco de dados BioFIND da The Michael J. Fox Foundation.

Os resultados mostraram que o teste identificou 97% dos pacientes com Parkinson como tendo a doença (sensibilidade) e considerou 87% dos controles como negativos para a condição (especificidade). Notavelmente, o desempenho do teste foi comparável ao relatado anteriormente para os métodos atuais ao analisar amostras BioFIND (sensibilidade de 95,2-96,2% e especificidade de 82,3-89,9%).

Curiosamente, cinco dos 11 falsos positivos aparentes e dois dos três falsos negativos também foram previamente indicados como tais pelos métodos atuais, sugerindo que "esses casos foram inicialmente mal diagnosticados ou que as amostras continham um componente não identificado que influenciou o resultado de todos os três testes”, escreveram os pesquisadores.

Estudos futuros com um número maior de amostras ajudarão a esclarecer essa questão, eles observaram.

Além disso, os pacientes com Parkinson que relataram mais sintomas de distúrbio de comportamento do sono REM - uma condição em que as pessoas representam seus sonhos e muitas vezes experimentada por pacientes com Parkinson - mostraram uma taxa mais rápida de agregação de alfa-sinucleína do que aqueles com menos probabilidade de ter a doença.

"Nosso estudo usando o conjunto de amostras BioFIND CSF reafirma a já forte evidência da alta sensibilidade diagnóstica e precisão dos ensaios de semeadura [alfa-sinucleína] para o diagnóstico da doença de Parkinson", escreveram os pesquisadores.

Além disso, o teste “melhorou significativamente o tempo necessário para concluir o ensaio sem sacrificar o desempenho do ensaio”, apoiando seu uso em relação aos métodos anteriores, acrescentaram.

A equipe também observou que pesquisas adicionais focadas em como os processos moleculares que causam a doença de Parkinson se relacionam com os parâmetros do teste são necessárias para determinar se ele pode ser usado para monitorar o estado de Parkinson e sua progressão. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson News Today.

Um ensaio randomizado de subtalamotomia por ultrassom focalizado para a doença de Parkinson

 January 5, 2021 - A Randomized Trial of Focused-Ultrasound Subthalamotomy for Parkinson Disease.

Morador do Jaraguá-SP precisa de medicamento importado e neta faz arrecadação virtual

 05/1/2021 - Morador do Jaraguá-SP precisa de medicamento importado e neta faz arrecadação virtual.

Enzima artificial pode levar a um novo tratamento para a doença de Parkinson

Fotomicrografia mostrando um corpo de Lewy (centro), um aglomerado de proteínas alfa-sinucleína mal dobradas que se acredita ser um fator na doença de Parkinson. A inserção mostra a localização da substantia nigra, uma área do cérebro que influencia o movimento e a cognição, onde este corpo de Lewy foi encontrado. Uma equipe da Johns Hopkins Medicine desenvolveu uma enzima artificial que impede a propagação da alfa-sinucleína mal dobrada e pode levar a uma terapia para o mal de Parkinson. Crédito: Gráfico criado por M.E. Newman, Johns Hopkins Medicine, usando imagens de domínio público

Um crescente corpo de pesquisas tem mostrado alfa-sinucleína deformada e mal dobrada

6 de janeiro de 2021 - Uma equipe de pesquisadores criou uma enzima artificial que pode ajudar a formar um novo tratamento para a doença neurodegenerativa de Parkinson.

A equipe da Johns Hopkins Medicine criou a enzima que impede a propagação da alfa-sinucleína mal dobrada - a proteína que causa a doença de Parkinson. A proteína alfa-sinucleína viaja do intestino para o cérebro, onde se une em grupos letais conhecidos como "corpos de Lewy", que causam a morte das células cerebrais.

O estudo foi publicado na revista Nano Today.

Enzimas artificiais

As enzimas artificiais foram criadas pela equipe por suas propriedades antioxidantes e são combinações nanométricas de platina e cobre chamadas de ‘nanoligas bimetálicas PtCu’. A capacidade antioxidante depende em grande parte da composição da liga, dizem os pesquisadores.

O pesquisador sênior do estudo Xiaobo Mao, professor assistente de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, disse: “O estresse oxidativo causado por espécies reativas de oxigênio é inevitável e aumenta com a idade devido à lentidão mecanística em processos como a degradação de proteínas. Isso indica a importância dos antioxidantes, porque na doença de Parkinson, espécies de oxigênio reativas em trânsito promovem a disseminação de alfa-sinucleína mal dobrada, levando a piores sintomas. ”

Como eles funcionam? Os pesquisadores dizem que as enzimas comem espécies reativas de oxigênio, uma vez injetadas no cérebro, o que ajuda a prevenir danos aos neurônios.

No modelo de fibrila dos pesquisadores, que replica o processo de neurodegeneração dos corpos de Lewy, a nanoenzima diminui a patologia induzida pela alfa-sinucleína e inibe a neurotoxicidade, além de diminuir as espécies reativas de oxigênio e impedir a alfa-sinucleína de passar da célula para célula e da substância negra ao estriado dorsal.

Mao já colaborou no passado com o especialista em doença de Parkinson Ted Dawson, professor de neurologia e diretor do Instituto de Engenharia Celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que acrescentou evidências de que a alfa-sinucleína mal dobrada viaja ao longo do nervo vago do intestino ao cérebro.

Mao espera que novas pesquisas possam conectar as duas descobertas e levar a um tratamento para a doença de Parkinson direcionado ao intestino. Ele disse: “Nós sabemos que as nanoenzimas funcionam quando injetadas diretamente no cérebro. Agora, gostaríamos de ver se as nanoenzimas podem bloquear a progressão da doença induzida pela alfa-sinucleína patogênica viajando do intestino, através da barreira hematoencefálica e para o cérebro.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Healtheuropa.

“Esperamos abrir uma porta para novos tratamentos na doença de Parkinson”

Investigador Noam Shemesh, vencedor do Prémio Mantero Belard

Em entrevista à VISÃO, o investigador Noam Shemesh, vencedor do Prémio Mantero Belard, explica em que consiste a sua nova abordagem para detetar mais precocemente a doença de Parkinson e permitir, assim, testar “uma terapia de edição de genes” para tentar travar a doença nas fases iniciais

05.01.2021 -Noam Shemesh lidera a equipa galardoada com o Prémio Mantero Belard, atribuído pela Santa Casa da Misericórdia de Lisboa. É um dos vencedores deste ano dos Prémios Santa Casa Neurociências e a sua investigação traz aos doentes de Parkinson uma nova esperança de, no futuro, virem a ter novos tratamentos e uma melhor qualidade de vida. À VISÃO, o investigador explicou como pretende desenvolver uma metodologia de deteção precoce da doença e compreender melhor os mecanismos que levam à deterioração da função cerebral nesses doentes. Por isso, a equipa quer compreender as relações básicas entre genes específicos e a Doença de Parkinson.

Esta “inovadora” abordagem também pode “permitir testar adicionalmente uma nova terapia de edição de genes para ver se a doença pode ser travada nas suas fases iniciais”. Além de ter impacto significativo na investigação feita noutras doenças neurodegenerativas.

Noam Shemesh acredita que esta abordagem se traduz num avanço científico, uma vez que “as doenças neurodegenerativas são descobertas demasiado tarde e as opções de tratamento são muito limitadas”. A agravar, lamenta, “não existem tratamentos capazes de impedir o aparecimento, travar a progressão ou alterar o decurso da doença”, gerando “grande sofrimento nos doentes e nos seus familiares”. Por isso, a equipa de Noam Shemesh vai tentar trazer uma nova luz com a investigação que está a desenvolver na Fundação D. Anna de Sommer Champalimaud e Dr. Carlos Montez Champalimaud.

Qual é o objetivo do projeto que coordena e que foi distinguido com o Prémio Mantero Belard 2020?

Queremos colmatar uma lacuna ao nível da percepção de como as mudanças moleculares na doença de Parkinson afetam a atividade neural do cérebro e conduzem aos seus terríveis resultados funcionais. Ou seja, queremos compreender como é que as mudanças moleculares em células específicas criam desequilíbrios na atividade cerebral. E depois perceber como esses mesmos desequilíbrios se coordenam para se traduzirem numa patologia severa chamada doença de Parkinson.

Em que consiste o seu projeto “Da expressão genética à função das redes neuronais: estabelecendo a ponte na doença de Parkinson”?

Consiste em utilizar o auge da tecnologia – a ressonância magnética – juntamente com ferramentas genéticas, como a edição genética e a estimulação optogenética, para investigar as alterações que ocorrem no cérebro no decurso da doença de Parkinson. Vamos, assim, fazer uma caracterização microarquitetónica do cérebro, durante o curso temporal da doença, e uma caracterização específica da função dopaminérgica em todo o cérebro. Estamos, por isso, otimistas que esta abordagem terapêutica permitirá detetar estados muito precoces da doença. Isto permitir-nos-á adicionalmente testar uma nova e excelente terapia de edição de genes para depois ver se a doença pode ser travada nas suas fases iniciais.

Em que é que esta abordagem terapêutica se diferencia da que já existe?

A nossa abordagem é diferente, porque visa a ativação cerebral mesoscópica e a microarquitetura de tecidos como base da doença. E depois vamos-nos direcionar para aspetos específicos da atividade cerebral que se tornam anómalos. A utilização da ressonância magnética facilita muito esta abordagem.

Quais são as etapas deste projeto?

São três e bastante complexas. A primeira etapa consiste em recorrer aos scanners de ressonância magnética que temos, na Fundação Champalimaud, para estudar a microarquitetura e o funcionamento do cérebro no decurso da doença. O que, mais tarde, pode vir a permitir uma deteção precoce da doença. Numa segunda fase, vamos aproveitar as manipulações optogenéticas para desencadear atividade em estruturas dopaminérgicas específicas no cérebro e caraterizar como é que o sistema dopaminérgico se torna anómalo ao longo do tempo. Por último, vamos utilizar as novas técnicas de edição de genes para testar um potencial tratamento precoce para a doença.

Esta investigação terá aplicação clínica, no futuro?

Embora este projeto seja de natureza científica básica, acreditamos que a sua fruição poderia dar início a uma nova era para a aplicação clínica de algumas das nossas metodologias. Uma vez comprovada a eficácia das nossas ideias sobre como caraterizar a doença prematuramente, estas podem ser potencialmente traduzidas para a clínica e/ou gerar melhores metodologias de imagem para a deteção da doença de Parkinson. Os elementos de tratamento do projeto, se comprovadamente bem sucedidos, podem eventualmente levar a novos progressos com grande importância clínica no futuro.

Esperamos que, ao desenvolver uma metodologia de deteção precoce da doença de Parkinson e ao compreendermos melhor os mecanismos que levam à deterioração da função cerebral nesses doentes, possamos abrir uma porta para novos tratamentos

NOAM SHEMESH, COORDENADOR DO PROJETO GALARDOADO COM O PRÉMIO MANTERO BELARD 2020

Pretende, assim, desenvolver um tratamento inovador e trazer uma nova esperança para estes doentes?

Um dos maiores problemas das doenças neurodegenerativas é que são descobertas demasiado tarde e depois as opções de tratamento são muito limitadas. Não existem tratamentos capazes de impedir o aparecimento, travar a progressão ou alterar o decurso da doença. Assim, precisamos de muita investigação para compreender os mecanismos que levam ao seu aparecimento.Daí a importância do nosso projeto que visa a compreensão das relações básicas entre genes específicos e a Doença de Parkinson. A nossa investigação também pode trazer esperança para uma eventual aplicação como tratamento. Por isso, esperamos que, ao desenvolver uma metodologia de deteção precoce da doença de Parkinson e ao compreendermos melhor os mecanismos que levam à deterioração da função cerebral nesses doentes, possamos abrir a porta para novos tratamentos. Ou seja, para que surjam novos tratamentos que possam melhorar a vida destes doentes se forem aplicados numa fase precoce da doença.

Quando é que os doentes poderão beneficiar desta terapia?

Em hebraico, temos um ditado: “A profecia foi dada aos tolos”. É impossível prever quando é que estas terapias podem ser benéficas, mas temos a certeza de que o nosso projeto será um avanço no conhecimento e que ele próprio fará avançar a humanidade na procura de tratamentos. Podemos afirmar que o nosso projeto, pelo seu caráter inovador, irá trazer novas ideias que, no futuro, poderão ser adaptadas para intervenções terapêuticas nos doentes. Também acreditamos que a abordagem aqui apresentada é bastante geral e poderá abranger outras doenças neurodegenerativas.

Porque é que a sua equipa decidiu estudar a doença de Parkinson?

Porque é uma doença devastadora, generalizada e socialmente importante, que gera grande sofrimento nos doentes e nos seus familiares, além de acarretar, a nível mundial, um significativo esforço socioeconómico. Há alguns aspetos particulares que tornam a doença mais recetiva ao nosso tipo de investigação e é uma grande honra poder investigá-la com o generoso apoio da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa através do Prémio Mantero Belard.

PRÉMIOS SANTA CASA NA ÁREA DAS NEUROCIÊNCIAS

Prémio Mantero Belard

Criado em 2013

Distingue a investigação científica ou clínica no âmbito das doenças neurodegenerativas, associadas ao envelhecimento, como Parkinson e Alzheimer, que possibilite o surgimento de novas estratégias no tratamento e restabelecimento das funções neurológicas.

Valor: 200 mil euros

Prémio Melo e Castro

Criado em 2013

Promove a descoberta de soluções para a reabilitação de lesões vertebromedulares de natureza traumática e não traumática (adquiridas ou congénitas).

Valor: 200 mil euros

Prémio João Lobo Antunes

Criado em 2017

Foi concebido como homenagem ao médico, neurocirurgião e cientista. Destina-se a licenciados em Medicina, em regime de internato médico, e visa estimular a cultura científica e a investigação clínica na área das Neurociências, sem esquecer o princípio de João Lobo Antunes relativo à humanização do ato médico, “os seus pacientes e as suas histórias”.

Valor: 40 mil euros

Fonte: Visão.

Terapias que aumentam a atividade de PLCG2 podem ser eficazes no tratamento das doenças de Parkinson e Alzheimer

January 4, 2021 - Therapies Which Enhance PLCG2 Activity May Be Effective in Treating Parkinson and Alzheimer Diseases

Entrega não invasiva de nanopartículas carregadas de levodopa ao cérebro via vasculatura linfática para melhorar o tratamento da doença de Parkinson

05 January 2021 - Non-invasive delivery of levodopa-loaded nanoparticles to the brain via lymphatic vasculature to enhance treatment of Parkinson’s disease