O eixo microbioma-intestino-cérebro na doença de Parkinson

130223 - Evidências têm se acumulado nos últimos anos para uma relação bidirecional entre o cérebro e o intestino que desempenha um papel importante na doença de Parkinson (DP). Pesquisas recentes sugerem que o microbioma intestinal desempenha um papel fundamental nessa relação e que o eixo microbioma-intestino-cérebro pode influenciar os mecanismos fisiopatológicos envolvidos no risco e progressão da DP.1

Nas últimas duas décadas, o papel significativo dos processos relacionados ao intestino no desenvolvimento e progressão da DP tornou-se cada vez mais evidente.2,3 O envolvimento do sistema gastrointestinal na DP foi reconhecido há mais de 200 anos por James Parkinson em seu ensaio seminal sobre a 'Paralisia Agitante', onde descreveu sintomas de constipação e um “estado desordenado do estômago e intestinos”.4 Hoje, sabemos que a DP dá origem a uma série de sintomas gastrointestinais e manifestações clínicas e que estes podem preceder o início dos sintomas motores em décadas.5,6 A constipação é uma característica prodrômica clássica da DP e, além disso, parece predizer uma pior trajetória da doença.6-8 A síndrome do intestino irritável é comum em pacientes com DP e pessoas com doença inflamatória intestinal têm um risco maior de DP do que aqueles sem.9 Vários fatores dietéticos também foram associados ao aumento ou diminuição do risco de DP, que, pelo menos em alguns casos, pode ser mediado pelo intestino.1

O início e a gravidade da disfunção gastrointestinal variam entre os pacientes, mas quase todos os pacientes com DP acabarão experimentando pelo menos um sintoma gastrointestinal.5

Quase todos os pacientes com DP acabarão experimentando pelo menos um sintoma gastrointestinal.5

O eixo intestino-cérebro é uma estrada para a comunicação intestino-cérebro
O interesse na comunicação intestino-cérebro na DP foi despertado por estudos de Braak e colegas em 2006, que demonstraram agregados de alfa-sinucleína (uma marca patológica da DP) no cérebro e no sistema nervoso entérico de indivíduos autopsiados com DP, levando os autores a levantam a hipótese de que a DP pode começar no intestino, possivelmente por meio de um patógeno capaz de passar pelo revestimento epitelial gástrico.10

Desde então, estudos em modelos animais demonstraram que a alfa-sinucleína pode de fato se espalhar do trato gastrointestinal para o cérebro, bem como do cérebro para o trato gastrointestinal através do nervo vago.11-13 A comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central e entérico tem tornou-se conhecido como o eixo intestino-cérebro. Os principais atores neste fluxo de informações foram propostos para incluir inflamação intestinal (e sua associação com doenças inflamatórias intestinais e o gene LRRK), hiperpermeabilidade intestinal ('intestino permeável'), semeadura e propagação de alfa-sinucleína no sistema nervoso entérico, e, mais recentemente, o microbioma intestinal (Figura 1).1,11
 O eixo intestino-cérebro permite um fluxo bidirecional de informações entre o intestino e o cérebro.1,11-13

O eixo microbioma-intestino-cérebro
Figura 1. Ilustração esquemática de como o eixo intestino-cérebro pode contribuir para a disseminação da patologia alfa-sinucleína (adaptado de Breen et al 2019). Foi proposto que a inflamação intestinal e a hiperpermeabilidade e alterações no microbioma intestinal estão associadas…

A alfa-sinucleína, a inflamação intestinal e a permeabilidade intestinal são elementos-chave no eixo intestino-cérebro
Tem sido levantada a hipótese de que agregados mal dobrados de alfa-sinucleína que se originam no sistema nervoso entérico viajam para o cérebro via transferência transsináptica de célula a célula semelhante a príon, embora o modo de transferência, bem como a origem de alfa-sinucleína ainda não estão claros.11,14 Se a DP começa no cérebro ou se começa no intestino, ou se há fenótipos da doença tanto no intestino quanto no cérebro, é uma área sob investigação ativa.6,15 -17

Se a DP começa no cérebro ou se começa no intestino permanece indeterminado.6,15-17
Em outros estudos, foi demonstrado que a permeabilidade intestinal alterada ("intestino permeável") e a inflamação intestinal também desempenham um papel na patologia da DP em subconjuntos de pacientes.1,18,19

Curiosamente, alguns tipos de infecções (e subsequente inflamação da parede intestinal) mostraram induzir a expressão de alfa-sinucleína no trato gastrointestinal, o que levou à hipótese de que a expressão de alfa-sinucleína pode ser um mecanismo de defesa imune.11 Pro-sinucleína crônica. a atividade imune inflamatória é cada vez mais reconhecida como um elemento fundamental dos distúrbios neurogenerativos, incluindo a DP.19 O reconhecimento de uma conexão entre inflamação e DP foi reforçado por estudos observacionais que demonstram fortes ligações entre DP e doenças inflamatórias intestinais.18,20 Em estudos epidemiológicos e genéticos estudos, descobriu-se que pessoas com doença inflamatória intestinal tinham até 40% mais chances de desenvolver DP em comparação com aqueles sem doença inflamatória intestinal, com LRRK2 emergindo como um gene de suscetibilidade comum para ambas as doenças.18,20

O microbioma intestinal e seu efeito na saúde do hospedeiro
Uma das descobertas mais intrigantes relacionadas a esse campo é o papel do microbioma intestinal na DP. Uma enorme comunidade microbiana conhecida como microbiota reside sobre e dentro do corpo humano. Este ecossistema invisível de micróbios está localizado em superfícies externas e internas, como a pele, a cavidade oral e, particularmente, dentro do trato gastrointestinal.21,22 O microbioma intestinal é composto principalmente por bactérias, mas também inclui fungos, vírus e protozoários , bem como seus genomas coletivos e o ambiente que habitam.23 Esses micróbios agem como um vasto ecossistema complexo no qual cada espécie tem o potencial de exercer diversos efeitos sobre as espécies vizinhas.24 As estimativas mais recentes sugerem que, para a pessoa média , células bacterianas e humanas estão presentes em números aproximadamente iguais.25 Em uma pessoa de referência de 70 kg, isso equivale a 38 trilhões de bactérias, com uma massa total de cerca de 0,2 kg, a grande maioria das quais é encontrada no intestino, particularmente no cólon .21,25

Os microorganismos intestinais evoluíram ao longo de milhares de anos para formar uma notável relação simbiótica com seus hospedeiros. Em troca de alimentos por meio da ingestão dietética, os micróbios fornecem uma variedade de funções imunológicas, digestivas e nutricionais que são benéficas para o hospedeiro.26,27 O microbioma e seu consórcio de genes podem ser considerados uma extensão do repertório genético do hospedeiro para formam o que alguns agora chamam de 'genótipo estendido'.28 Através da modificação de seu fenótipo hospedeiro, isso pode significar que o microbioma ainda tem o potencial de modificar a evolução humana.28

O microbioma não é estático; é uma comunidade dinâmica que muda ao longo da vida à medida que os indivíduos envelhecem.29,30 Diferenças consideráveis na composição, abundância e função da microbiota intestinal foram observadas entre indivíduos jovens e idosos em estudos clínicos, muitas vezes demonstrando uma diminuição em Bifidobacterium e Lactobacillus e um aumento de Enterobacteriaceae.30,31 Essas alterações no microbioma estão associadas a fatores como afinamento da mucosa, senescência imunológica, mudanças na dieta e atividade física, medicamentos e estado de saúde que ocorrem à medida que os indivíduos envelhecem.1,32 Isso fenômeno levou à ideia de que mudanças relacionadas à idade no microbioma intestinal podem estar associadas à predisposição de pessoas idosas a certas doenças.31,33

Mudanças no microbioma podem estar associadas à predisposição a certas doenças.1,31,33

O microbioma pode ser alterado por vários fatores, como dieta, genética, exposições ambientais, estado de saúde e medicamentos.1 Os microrganismos intestinais também interagem com o hospedeiro por meio de toxinas, subprodutos e metabólitos secretados para modular as respostas imunes, secreção endócrina, metabolismo , e neurotransmissão.34 As alterações do microbioma podem resultar em uma mudança para uma superabundância de bactérias associadas a um estado "não saudável" ou patológico. Esse tipo de alteração no microbioma é geralmente denominado disbiose e tem sido associado a uma variedade de doenças metabólicas, gastrointestinais e neurológicas, incluindo DP.1,20,30,31,35-37

Um papel para o microbioma intestinal na DP

Numerosos estudos examinaram o microbioma intestinal de pacientes com DP e descobriram que ele estava alterado em comparação com controles saudáveis.38-41 Em uma recente análise metagenômica em larga escala do microbioma intestinal de 490 pacientes com DP, mais de 30% dos espécies microbianas, genes e vias testadas demonstraram alterações em comparação com controles sem DP, retratando disbiose generalizada.42 Tentativas de identificar os microrganismos precisos associados à DP produziram resultados inconsistentes. No nível de gênero, meta-análises mostraram que a abundância relativa de bactérias anti-inflamatórias e produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (incluindo Blautia, Coprococcus, Roseburia, Lachnospira e Faecalibacterium) é reduzida em pacientes com DP em comparação com controles, enquanto os níveis de Lactobacillus, Bifidobacterium e Akkermansia são criados. Patógenos oportunistas e bactérias pró-inflamatórias (incluindo Alistipes, Escherichia, Bacteroides Corynebacterium e Porphyromonas) também são enriquecidos em pacientes com DP.34,36,43,44 Ainda não está claro se as alterações observadas no microbioma de pacientes com DP são a ocorrência inicial que contribui para o desenvolvimento da doença, ou se as alterações surgem em resposta à patologia da DP; ambos são uma possibilidade.19

Curiosamente, vários distúrbios intestinais (incluindo infecções, disbiose, inflamação e dismotilidade), bem como fatores dietéticos, mostraram influenciar a resposta à medicação para DP.1 A terapêutica dirigida a micróbios está se mostrando promissora no tratamento da DP. Estudos piloto de pequeno e curto prazo mostraram melhorias nos sintomas motores e não motores, como constipação e biodisponibilidade de levodopa, com intervenções dietéticas e suplementação com probióticos/prebióticos.1 Outras modalidades potencialmente úteis sendo testadas incluem transplante de microbiota fecal e pequenas moléculas drogas, produtos biológicos e metabólitos que atuam em alvos relacionados ao intestino.1 Estratégias direcionadas a patologias de DP (como agregação de alfa-sinucleína) no sistema nervoso entérico também estão em desenvolvimento e recentemente demonstraram sucesso em ensaios clínicos envolvendo pacientes com DP.1,45 ,46 Em última análise, espera-se que os avanços científicos neste campo se traduzam no uso responsável de novas abordagens diagnósticas, prognósticas e terapêuticas que melhorem a vida dos pacientes que vivem com DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurotorium.