Um sistema de estimulação cerebral profunda sem fio baseado em nanopartículas que reverte a doença de Parkinson

15 de janeiro de 2025 - Resumo

A tecnologia de estimulação cerebral profunda permite a modulação neural com controle espacial preciso, mas requer implantação permanente de conduítes (eletrodos). Aqui, descrevemos um nanosistema de estimulação cerebral profunda sem fio fototérmica capaz de eliminar agregados de α-sinucleína e restaurar neurônios dopaminérgicos degenerados na substância negra para tratar a doença de Parkinson. Este nanosistema (ATB NPs) consiste em nanocasca de ouro, um anticorpo contra o membro da família vaniloide do potencial do receptor transiente sensível ao calor 1 (TRPV1) e peptídeos β-sinucleína (β-syn) com um ligante responsivo ao infravermelho próximo. Os NPs ATB por injeção estereotáxica têm como alvo neurônios dopaminérgicos que expressam receptores TRPV1 na substância negra. Após irradiação pulsada no infravermelho próximo, os NPs de ATB, servindo como nanoantenas, convertem a luz em calor, levando ao influxo de íons de cálcio, despolarização e potenciais de ação em neurônios dopaminérgicos por meio de receptores TRPV1. Simultaneamente, os peptídeos de β-sinucleína liberados dos NPs de ATB cooperam com a autofagia mediada por chaperona iniciada pela proteína de choque térmico, HSC70, para eliminar efetivamente as fibrilas de α-sinucleína nos neurônios. Essas ações orquestradas restauraram os neurônios dopaminérgicos patológicos e os comportamentos locomotores da doença de Parkinson.

INTRODUÇÃO

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo crônico caracterizado por disfunção motora e comprometimento da memória, que resultam da degeneração dos neurônios dopaminérgicos (DA) e da subsequente perda de DA na substância negra (SN) pars compacta e estriado (1). O foco principal das terapias médicas atuais é aumentar os níveis de DA estriatal, aliviando assim os sintomas em pacientes com DP. Atualmente, a principal estratégia terapêutica para DP reside principalmente em agentes que aumentam a sinalização de DA, notavelmente l-dopa e agonistas de DA (2, 3). Apesar de vários estudos, a progressão da DP raramente é efetivamente remediada pelas abordagens existentes devido à sua falha em restaurar neurônios degenerados no SN com modulação espacial precisa, ressaltando a necessidade urgente do desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras (4).

A estimulação cerebral profunda (DBS) pode resgatar neurônios lesionados excitando precisamente neurônios específicos usando estímulos externos, como luz, eletricidade, som e magnetismo (5). Entre esses estímulos, a estimulação de luz infravermelha próxima (NIR) provou ser particularmente eficaz na penetração de tecidos cerebrais profundos, incluindo o SN (6–8), despolarizando células ou induzindo potenciais de ação em neurônios (9, 10). Notavelmente, esses DBS mediados por estímulo geralmente requerem a implantação permanente de conduítes. Para superar essa limitação, uma abordagem alternativa é usar a optogenética, que introduz seletivamente genes exógenos que codificam proteínas sensíveis à luz (como canalrodopsinas) em neurônios alvos para modular a despolarização neuronal mediante exposição a estímulos luminosos (11, 12). Essa técnica é frequentemente realizada com o uso de transfecção ou transdução viral para conduzir a expressão gênica sensível à luz, o que levanta questões de segurança. Por exemplo, a síndrome cerebelar foi relatada em primatas tratados com vetores virais (13). Portanto, a estimulação direta de receptores expressos endogenamente nos neurônios danificados no SN sem modificação genética contornaria as preocupações acima. Um desses receptores é o membro da família vaniloide do potencial do receptor transiente sensível ao calor 1 (TRPV1), também um canal iônico, que é altamente expresso em neurônios DA no SN (14–16). Esses receptores podem ser ativados por estimulação térmica externa para causar influxo de cátions (17, 18), uma despolarização subsequente de neurônios (19–22) e possivelmente a liberação de DA (23). Assim, levantamos a hipótese de que os canais iônicos TRPV1 podem servir como um alvo modulador para ativar neurônios DA no SN para terapia de DP. (segue…) Fonte: science.