Nova teoria explica origens e propagação da doença de Parkinson

Cientistas propõem novo modo de diagnosticar doença de Parkinson.

[Imagem: Gerado por IA/Bing]

Origem da doença de Parkinson

A doença de Parkinson começa no nariz ou no intestino?

Nas últimas duas décadas, a comunidade científica tem debatido a origem das proteínas tóxicas que disparam a doença. Em 2003, o patologista alemão Heiko Braak propôs pela primeira vez que a doença começa fora do cérebro. Mais recentemente, Per Borghammer e colegas do Hospital Universitário de Aarhus (Dinamarca) argumentaram que a doença é o resultado de processos que começam no centro olfativo do cérebro (primeiro o cérebro) ou no trato intestinal do corpo (primeiro o corpo).

A mesma equipe agora está propondo uma nova hipótese que unifica os modelos "primeiro o cérebro" e "primeiro o corpo" com algumas das prováveis causas da doença de Parkinson: tóxicos ambientais que são inalados ou ingeridos.

Os pesquisadores argumentam que a inalação de certos pesticidas, compostos químicos comuns de lavagem a seco e a poluição do ar predispõem a um modelo da doença que prioriza o cérebro. Outros tóxicos ingeridos, como alimentos contaminados e água potável contaminada, levam ao modelo da doença que prioriza o corpo.

"Tanto no cenário que prioriza o cérebro quanto o que prioriza o corpo, a patologia surge em estruturas do corpo intimamente conectadas ao mundo exterior," disse o pesquisador Ray Dorsey, membro da equipe. "Aqui propomos que o Parkinson é uma doença sistêmica e que suas raízes iniciais provavelmente começam no nariz e no intestino e estão ligadas a fatores ambientais cada vez mais reconhecidos como os principais contribuintes, se não as causas, da doença. A doença de Parkinson, a doença cerebral que mais cresce no mundo, pode ser alimentada por substâncias tóxicas e, portanto, é amplamente evitável."

Brasileiros desenvolveram teste que detecta Parkinson em estágio inicial.

[Imagem: Cristiane Kalinke et al. - 10.1016/j.snb.2023.133353]

Diferentes rotas para o cérebro, diferentes formas de doença

Uma proteína chamada alfa-sinucleína, quando mal dobrada, tem estado na mira dos cientistas nos últimos 25 anos como uma das forças motrizes por trás do Parkinson. Com o tempo, a proteína se acumula no cérebro em aglomerados, chamados corpos de Lewy, e causa disfunção progressiva e morte de muitos tipos de células nervosas, incluindo aquelas nas regiões do cérebro produtoras de dopamina que controlam a função motora. Quando propôs a ideia pela primeira vez, Braak imaginou que um patógeno não identificado, como um vírus, poderia ser o responsável pela doença.

O novo artigo argumenta que as toxinas encontradas no meio ambiente, especificamente os produtos químicos de limpeza a seco e desengordurantes tricloroetileno (TCE) e percloroetileno (PCE), o herbicida paraquate e a poluição do ar, podem ser causas comuns para a formação de alfa-sinucleína tóxica. E os problemas não são de hoje: A poluição do ar estava em níveis tóxicos na Londres do século XIX, quando James Parkinson descreveu a doença.

O nariz e o intestino são revestidos por um tecido macio e permeável e ambos têm conexões bem conhecidas com o cérebro. No modelo que prioriza o cérebro, os produtos químicos são inalados e podem entrar no cérebro através do nervo responsável pelo olfato. Do centro olfativo do cérebro, a alfa-sinucleína se espalha para outras partes do cérebro, principalmente de um lado, incluindo regiões com concentrações de neurônios produtores de dopamina. A morte dessas células é uma marca registrada da doença de Parkinson. A doença pode causar tremor assimétrico e lentidão nos movimentos e uma taxa de progressão mais lenta após o diagnóstico, e só muito mais tarde, comprometimento cognitivo significativo ou demência.

Por sua vez, quando ingeridos os compostos químicos passam pelo revestimento do trato gastrointestinal. A patologia inicial da alfa-sinucleína pode começar no próprio sistema nervoso do intestino, de onde pode se espalhar para ambos os lados do cérebro e da medula espinhal. Esta via do corpo é frequentemente associada à demência com corpos de Lewy, uma doença da mesma família da doença de Parkinson, caracterizada por constipação precoce e perturbações do sono, seguidas por uma lentidão mais simétrica nos movimentos e demência precoce, à medida que a doença se espalha através de ambos os hemisférios do cérebro.

"Essas substâncias tóxicas ambientais são generalizadas e nem todos têm a doença de Parkinson," disse Dorsey. "O momento, a dose e a duração da exposição e as interações com fatores genéticos e outros fatores ambientais são provavelmente fundamentais para determinar quem desenvolverá Parkinson. Na maioria dos casos, essas exposições provavelmente ocorreram anos ou décadas antes do desenvolvimento dos sintomas." Fonte: Diariodasaude.

Impacto da dieta nas bactérias intestinais oferece novas pistas no manejo da doença de Parkinson

Abr 25 2024 - Um estudo recente da doença de Parkinson de Npj investiga a associação entre a dieta e a composição do microbioma intestinal em um esforço para identificar as vias funcionais que afetam pacientes com doença de Parkinson (DP).

Estudo: Dieta e o microbioma intestinal em pacientes com doença de Parkinson. Crédito de imagem: Chinnapong / Shutterstock.com

Dieta e risco de DP

A DP é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns associadas ao envelhecimento. Alguns sintomas comuns associados à DP incluem comprometimento motor progressivo, bem como sintomas não motores, como disfunção gastrointestinal (GI), depressão, constipação e comprometimento cognitivo. Sintomas específicos não motores podem se manifestar décadas antes do diagnóstico clínico durante seus estágios prodrômicos.

Estudos prévios mostraram que a dieta desempenha um papel crítico na incidência e progressão da DP. Por exemplo, aqueles que aderem a uma dieta de alta qualidade medida pelo Escore de Dieta Mediterrânea alternativo (aMED) e Índice de Alimentação Saudável Alternativa (IAE) estão em menor risco de DP, enquanto pontuações mais baixas do Índice de Alimentação Saudável (IES) – 2015 foram associadas à constipação crônica e hiposmia em pacientes com DP.

Anteriormente, foi estabelecida uma correlação entre comprometimento cognitivo e baixa ingestão de fibras. Além disso, muitos pacientes diagnosticados com DP em uma idade relativamente mais jovem relataram maiores hábitos de consumo de açúcar.

A má alimentação e o envelhecimento modificam a composição do microbioma intestinal, no qual a concentração de bactérias benéficas diminui e as bactérias nocivas aumentam. A síntese inadequada de nutrientes essenciais do microbioma intestinal e os níveis elevados de toxinas podem resultar em neurodegeneração e neuroinflamação.

Os pacientes com DP geralmente exibem níveis mais baixos de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como Coprococcus e Butyricicicoccus, bem como níveis mais altos de Akkermansia, bactérias pró-inflamatórias. É importante ressaltar que os AGCC têm propriedades anti-inflamatórias que influenciam o sistema nervoso entérico, modulam a inflamação no sistema nervoso central e apoiam o desenvolvimento normal da microglia.

Até o momento, poucos estudos examinaram o papel da dieta no desenvolvimento e progressão da DP. Portanto, pesquisas adicionais são necessárias para explorar essa relação e, finalmente, usar esses achados para desenvolver intervenções adequadas para aliviar os sintomas gastrointestinais na DP.

Sobre o estudo

O presente estudo investigou a associação entre dieta e diversidade microbiana intestinal, composição, abundância e seu metagenoma previsto em pacientes com DP. Para esse fim, uma análise transversal foi realizada usando um subgrupo de pacientes com DP do estudo Parkinson's Environment and Gene (PEG) que recrutou 832 pacientes com DP entre 2001-2007 (PEG1) e 2011-2017 (PEG2).

Foram recrutados pacientes diagnosticados com DP nos últimos três a cinco anos, residentes na Califórnia há pelo menos cinco anos e sem outras condições neurológicas ou doença terminal. Amostras fecais foram coletadas de pacientes que foram recontatados entre 2017-2020 (PEG-Gut).

Um total de 85 participantes preencheu todos os critérios de elegibilidade e foram considerados na análise atual. A coorte do estudo preencheu o Questionário de História da Dieta II (DHQ II) para avaliação dietética. A qualidade da dieta foi mensurada por meio do HEI-2015, com escores totais variando entre zero e 100 pontos.

Achados do estudo

A maioria dos participantes do estudo era de homens de ascendência europeia, não fumantes, com sobrepeso e com boa escolaridade. Curiosamente, a maioria dos pacientes com DP desenvolveu constipação no tercil de escore mais baixo do IQD.

Consistente com relatos anteriores, o estudo atual confirmou os benefícios de uma dieta de alta qualidade na manutenção de um intestino saudável em pacientes com DP. Uma dieta saudável leva à redução de bactérias pró-inflamatórias putativas, que são abundantemente encontradas em pacientes com DP em comparação com indivíduos saudáveis.

A adesão a uma dieta de alta qualidade com alto escore no IQD aumentou a abundância de bactérias produtoras de AGCC, como Coprococcus1, Ruminococcaceae, Butyricicoccus, grupo NK4A214, Hydrogenoanaerobacterium, Romboutsia, Negativibacillus e Ruminococcaceae UCG-003 em pacientes com DP. Essas bactérias sintetizam butirato que reduz a inflamação, fornecendo energia para as células epiteliais intestinais e fortalecendo o epitélio intestinal.

Aqueles que relataram maior consumo de açúcar de adição apresentaram níveis reduzidos de Romboutsia, Butyricicoccus e Coprococcus 1. Níveis aumentados de bactérias produtoras de amiloide, Klebsiella, também foram observados.

Pacientes com DP frequentemente exibem níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias no soro e no cólon, o que reflete inflamação sistêmica que poderia ativar a micróglia. A ativação da microglia está inerentemente associada à progressão da DP.

Mecanisticamente, uma dieta saudável diminui a degradação da taurina, a biossíntese de lipopolissacarídeos, bem como o número de lipopolissacarídeos circulantes e a inflamação sistêmica na DP. Uma dieta saudável em pacientes com DP também aumenta os gêneros da família Ruminococcaceae no intestino, o que suporta o metabolismo da taurina e reduz a degradação da taurina.

Conclusões

O presente estudo indicou que uma dieta saudável poderia ser extremamente benéfica para os pacientes com DP, pois poderia reduzir os sintomas motores e não motores, bem como retardar a progressão da doença. Além disso, uma dieta saudável aumenta os níveis de bactérias putativas produtoras de butirato anti-inflamatório e diminui as bactérias pró-inflamatórias putativas em pacientes com DP.

Assim, os achados do estudo enfatizam a importância da adesão a uma dieta de alta qualidade desde o diagnóstico inicial da DP, pois poderia ajudar a manter um microbioma saudável e retardar a progressão da doença. No entanto, deve-se notar que a capacidade de manter uma dieta saudável pode se tornar cada vez mais difícil à medida que a doença progride. Fonte: News-medical.

Pesquisa investiga relação de fungos e leveduras com Parkinson

Estudo conclui que organismos podem desempenhar papel-chave na origem e na evolução da doença

09 ABR 2024 - Não é por mero acaso que o intestino também é chamado de “segundo cérebro”. Mais do que uma simples metáfora, essa designação reflete a importância do sistema digestivo para o bem-estar geral do organismo. Além de absorver nutrientes e eliminar resíduos, esse órgão abriga a segunda maior quantidade de neurônios do corpo humano, conta com uma vasta comunidade de microrganismos e mantém uma intricada rede de comunicação com o sistema nervoso central (SNC). O intestino está diretamente relacionado com o surgimento de transtornos de humor e cognição e de doenças neuropsiquiátricas.

Uma pesquisa realizada recentemente na Unicamp concluiu que fungos e leveduras presentes na microbiota intestinal – o conjunto de microrganismos que habitam o intestino – podem desempenhar um papel-chave na origem e evolução de uma dessas doenças, o Parkinson. Os achados resultaram de uma revisão bibliográfica conduzida pelo biólogo Dionísio Pedro Amorim Neto, doutorando da Faculdade de Engenharia de Alimentos (FEA), e foram publicados no periódico Fungal Biology Reviews.

Foto do biólogo Dionísio Pedro Amorim Neto / O biólogo Dionísio Pedro Amorim Neto: debruçando-se sobre mais de cem estudos

Em seu doutorado, o cientista investiga a ação de bactérias e leveduras que participam da fermentação do café. Alguns estudos já apontaram que o consumo regular dessa bebida reduz a propensão das pessoas a desenvolverem Parkinson. A hipótese é de que, além da cafeína, também contribuem para esse efeito os microrganismos presentes na fermentação do café. A maioria das pesquisas sobre o tema, no entanto, investigou apenas a relação das bactérias intestinais com a doença, deixando de lado vírus, fungos etc. O objetivo de Amorim, a partir dessa constatação, é propor um modelo de triagem capaz de selecionar as leveduras responsáveis por proteger o organismo contra o Parkinson.

“Eu lia e relia artigos nas bases de dados e nunca encontrava nada sobre a relação de fungos e leveduras com o Parkinson”, comenta o autor. “No entanto, quando a gente olha para outras doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla ou a síndrome amiotrófica lateral, os fungos intestinais desempenham um papel. Isso nos leva a crer que o mesmo acontece com o Parkinson, que também implica processos como neurodegeneração, neuroinflamação e estresse oxidativo. Sendo assim, eu propus ao meu orientador verificar o estado da arte das pesquisas sobre o tema”, relata o pesquisador, orientado pelo docente Anderson de Souza Sant’Ana, coordenador do Laboratório de Microbiologia Quantitativa de Alimentos (LMQA) da FEA.

Em busca dos resultados almejados, o autor debruçou-se sobre mais de cem estudos publicados nas principais bases de dados científicos do mundo. Em um primeiro momento, avaliou artigos publicados sobre bactérias para entender o que já se sabia sobre o tema. Em seguida, realizou pesquisas que associassem as palavras-chave obtidas nas pesquisas sobre bactérias com os termos “fungos” e/ou “leveduras”. Os achados sugerem que fungos e leveduras, ou seus metabólitos secundários, poderiam tanto proteger dos como induzir os principais sintomas clínicos do Parkinson. Sugerem, ainda, que os fungos funcionariam como uma peça-chave na etiologia – causas e origens – dessa doença.

Achados

Embora se desconheça a causa exata do Parkinson, sabe-se que entre 85% e 90% dos casos são esporádicos, ou seja, causados por uma combinação de fatores ambientais como exposição a infecções e a poluentes, dieta e danos cerebrais. Contudo, nos últimos anos, diversos estudos vêm apontando conexões entre o intestino e o cérebro como um importante fator no caso de doenças neurodegenerativas, havendo alguns caminhos possíveis para explicar essa relação.

De acordo com Amorim, um desses caminhos consiste na hipótese de que alguns metabólitos produzidos pelos microrganismos intestinais caiam na corrente sanguínea e cheguem até o cérebro. Uma segunda sugere ser determinante o contato desses metabólitos com as células do epitélio intestinal. “Porque eles vão estar muito próximos do intestino, vão estimular essas células que, por sua vez, vão estimular os neurônios ali presentes. Porém uma terceira opção é a possibilidade de, estimuladas, as células neuroendócrinas, que têm propriedades de células intestinais e de neurônios, se conectarem ao nervo vago e acarretarem a doença”, explica.

Foto do professor Anderson de Souza Sant’Ana / O professor Anderson de Souza Sant’Ana, coordenador do LMQA e orientador da pequisa

Durante a investigação, o autor conseguiu encontrar semelhanças entre a ação de bactérias e de fungos no eixo intestino-cérebro quando se trata da doença de Parkinson. Por exemplo, pesquisas já comprovaram que bactérias são capazes de inibir o estresse oxidativo – que ocorre quando os níveis de antioxidantes no corpo encontram-se abaixo do desejado – e o processo inflamatório intestinal e neuronal. Resultados semelhantes foram observados em estudos com fungos probióticos em modelos de síndrome do intestino irritável e depressão. Ao mesmo tempo, extratos de fungos filamentosos capazes de induzir o estresse oxidativo e matar linhagens de neurônios em laboratórios – fatores associados ao Parkinson – também foram observados em alguns levantamentos. Tais indícios levaram os pesquisadores à hipótese de que os fungos intestinais desempenham um papel relevante na doença de Parkinson.

Segundo o doutorando, “já foi demonstrado que algumas espécies do gênero Candida encontram-se em maior número no intestino de pacientes com a doença de Parkinson. Então, a alteração da composição intestinal no caso desses microrganismos, chamada de disbiose, pode influenciar o curso da doença. Algumas micotoxinas também podem induzir a morte neuronal e o aumento da expressão da alfa-sinucleína, a principal proteína relacionada à doença de Parkinson. De outro lado, o intestino também tem as leveduras com ação probiótica, que podem ter efeitos benéficos”.

Apesar dos resultados promissores de sua pesquisa, Amorim alerta haver ainda uma grande lacuna nos estudos sobre a relação das leveduras com o Parkinson, o que impossibilita estabelecer uma visão geral sobre o tema. Para se ter uma ideia, são conhecidos apenas quatro estudos em todo o mundo investigando a composição fúngica do intestino de pacientes com Parkinson. E esses trabalhos possuem resultados e abordagens metodológicas bastante divergentes.

“No artigo, enfatizei o que ainda não sabemos. A gente não sabe qual é a interação dos fungos com as bactérias, por exemplo. Ninguém pegou um fungo, aplicou um modelo e verificou se ele ficou doente. Então, ainda há muito trabalho de pesquisa a ser realizado e parte dessa investigação será feita durante meu doutorado”, finaliza.

Matéria publicada originalmente no Jornal da Unicamp. Fonte: Unicamp.

Descoberta de uma via metabólica bacteriana intestinal que impulsiona a agregação de α-sinucleína

22 de março de 2024 - Descoberta de uma via metabólica bacteriana intestinal que impulsiona a agregação de α-sinucleína.

Microbiota intestinal e a intrínseca relação com a Doença de Parkinson

2024-03-04 - Introdução: A microbiota intestinal possui um papel significativo no desenvolvimento e na homeostase de diferentes sistemas do corpo, incluindo o sistema nervoso central (SNC). A disbiose intestinal pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento da doença de Parkinson (DP).

Objetivos: Analisar a relação da microbiota intestinal com a doença de Parkinson, bem como avaliar o uso de probióticos como terapia.

Metodologia: Trata-se de uma revisão narrativa realizada em bases de dados científicos digitais National Libary of Medicine (NLM) utilizando os descritores (DeCS/MeSH) utilizados, por sua vez, foram "Dysbiosis", "Parkinson Disease", "probiotics" e “gastrointestinal microbiome”. Esse processo foi composto por quatro etapas: identificação, seleção, elegibilidade e inclusão.

Resultados: Pacientes com DP frequentemente apresentam disbiose intestinal. Ela está envolvida na secreção de ácidos graxos de cadeia curta e moduladores neuroinflamatórios como, dopamina, serotonina e GABA. Além disso, tem indício da relação nos corpos de Lewy. Nesse sentido, o uso de probióticos mostrou redução pontos positivos no tratamento, redução de sintomas e até prevenção da DP.

Conclusão: A disbiose intestinal representa um fator de risco no desenvolvimento da DP e o uso de probióticos pode ser uma alternativa terapêutica. Fonte: Ojs brazilianjournals.

O papel da microbiota intestinal e da dieta como fatores moduladores no curso das doenças de Alzheimer e Parkinson

(Este artigo pertence à Edição Especial Dieta e Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Neurodegenerativas)

19 January 2024 - Resumo

Muitos pesquisadores propõem a manipulação da microbiota para prevenir e tratar doenças relacionadas. O eixo cérebro-intestino é um objeto que continua sendo alvo de pesquisas modernas, e não é sem razão que muitos pesquisadores o enriquecem com microbiota e dieta em seu nome. Numerosas conexões e correlações mútuas tornaram-se a base para a busca de respostas para muitas questões relacionadas à patologia e também à fisiologia humana. Distúrbios dessa homeostase, bem como a própria disbiose, acompanham doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Fortemente dependente de fatores externos, a modulação do microbioma intestinal representa uma oportunidade para avançar no tratamento de doenças neurodegenerativas. Intervenções probióticas, intervenções simbióticas ou transplante fecal podem, sem dúvida, apoiar o processo bioterapêutico. Um papel especial é desempenhado pela dieta, que fornece metabólitos que afetam diretamente o corpo e a microbiota. Uma visão holística do organismo humano é, portanto, essencial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Mdpi.

Novas evidências sugerem ligação entre a saúde intestinal e a doença de Parkinson

DECEMBER 12, 2023 - Embora estudos anteriores sugiram que a doença de Parkinson começa no intestino e se espalha para o cérebro, ainda não se sabe como o processo ocorre. Agora, um estudo pré-clínico liderado por pesquisadores da Duke Health fornece novas evidências que reforçam a conexão intestino-cérebro.

Reportando em 8 de dezembro na revista JCI Insight, a equipe descreve um processo no qual uma proteína encontrada no intestino chamada alfa-sinucleína (⍺-sinucleína) viaja através do sistema nervoso e atinge nervos suscetíveis no cérebro.

“É quando as proteínas alfa-sinucleína são corrompidas que este sistema de transporte se torna um problema”, disse o autor sênior Rodger Liddle, M.D., professor do Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Duke. “Se estiverem corrompidos no intestino e depois forem capazes de se espalhar para o cérebro, podem formar aglomerados conhecidos como corpos de Lewy, que são a marca registrada da doença de Parkinson e de outras formas de demência”.

A doença de Parkinson é uma doença degenerativa de longa duração que prejudica os movimentos voluntários. Estima-se que até 10 milhões de pessoas em todo o mundo vivam com a doença.

Há evidências crescentes de que o intestino desempenha um papel no desenvolvimento do Parkinson. Uma pista é que os sintomas gastrointestinais, como a constipação, geralmente ocorrem antes do declínio das habilidades motoras.

Liddle e colegas concentraram-se em células especializadas que revestem o intestino, chamadas células enteroendócrinas. Essas células reagem ao ambiente e detectam substâncias tóxicas como herbicidas e pesticidas no intestino; eles também abrigam ⍺-sinucleína.

Em experiências com culturas de células e ratos, os investigadores descobriram que as células enteroendócrinas transportam a ⍺-sinucleína das células da mucosa intestinal para o tronco cerebral através do nervo vago – a superestrada do corpo que liga o intestino e o cérebro.

“Nossa hipótese é que algo no intestino esteja corrompendo a ⍺-sinucleína, causando seu mau desdobramento”, disse Liddle. "Se se tratam de substâncias tóxicas ou alguma outra exposição, não sabemos. Mas demonstramos aqui que existe uma rota para que a ⍺-sinucleína patologicamente mal dobrada seja transportada das células enteroendócrinas para o cérebro, onde podem se agregar para formar o corpo de Lewy depósitos."

Liddle disse que a equipe de pesquisa conseguiu conter a propagação da ⍺-sinucleína cortando o nervo vago dos animais. A descoberta estabelece as bases para o desenvolvimento de terapias que possam bloquear o sistema de transporte ou redefinir a sinalização alterada do intestino-cérebro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medicalxpress.

Previsão de síndromes intestinais e doença de Parkinson

27 September 2023 - Gut syndromes and Parkinson disease prediction.

Estudo revela que problemas intestinais podem ser um sinal precoce da doença de Parkinson

29th August 2023 - Study reveals gut conditions could be early sign of Parkinson’s disease.

Parkinson e prisão de ventre: a origem da doença pode estar no intestino

 28 août 2023 - Parkinson et constipation: l’origine de la maladie pourrait bien être dans les intestins.

Quatro distúrbios intestinais associados ao aumento do risco de Parkinson

Um estudo descobriu que quatro distúrbios intestinais estão associados a um risco aumentado de desenvolver a doença de Parkinson Depositphotos

August 27, 2023 - Um novo estudo descobriu que distúrbios gastrointestinais específicos estão associados a um risco aumentado de desenvolver a doença de Parkinson. A pesquisa fornece mais evidências para apoiar a hipótese de que a doença neurodegenerativa começa no intestino.

Acredita-se que uma das características da doença de Parkinson (DP) seja a deposição anormal de corpos de Lewy, compostos principalmente pela proteína tóxica alfa-sinucleína mal dobrada, não apenas no sistema nervoso central, mas também no sistema nervoso entérico, que controla o trato gastrointestinal.

O facto de estes depósitos poderem ser encontrados em ambos os locais levou o anatomista alemão Heiko Braak e os seus colegas a levantar a hipótese de que a DP começa quando um agente estranho entra no corpo através do nariz ou do sistema gastrointestinal e viaja para o sistema nervoso central através do nervo vago. Embora a hipótese de Braak permaneça controversa, estudos anteriores a apoiaram. Agora, investigadores da Clínica Mayo, no Arizona, realizaram um estudo em grande escala para testar a hipótese, investigando a associação entre condições gastrointestinais e o risco de desenvolver DP.

Os pesquisadores usaram dados da TriNetX, uma rede nacional de registros médicos eletrônicos dos EUA, para comparar 24.624 pessoas que foram diagnosticadas com DP de causa desconhecida com aquelas que foram diagnosticadas com outras condições neurológicas, como doença de Alzheimer (19.046) ou doenças cerebrovasculares (23.942) e um grupo de comparação de 24.624 sem nenhuma dessas condições.

Primeiro, aqueles com DP foram comparados com pessoas de outros grupos por idade, sexo, raça e etnia, e duração do diagnóstico para comparar a frequência de problemas intestinais que apareceram nos registros médicos eletrônicos por uma média de seis anos antes do diagnóstico com PD.

Os investigadores testaram então a hipótese de Braak de uma forma diferente, dividindo todos os participantes diagnosticados com qualquer uma das 18 doenças intestinais em grupos separados. As pessoas nesses grupos foram comparadas com pessoas com uma condição intestinal específica, e seus registros médicos foram monitorados durante cinco anos para ver quantas desenvolveram DP ou outro distúrbio neurológico.

Ambas as análises indicaram que quatro condições intestinais estavam associadas a um risco aumentado de diagnóstico de DP em comparação com outras condições neurológicas. Especificamente, gastroparesia (retardo no esvaziamento do estômago), disfagia (dificuldade em engolir) e constipação foram associadas a um risco mais que duplicado de DP nos cinco anos anteriores ao diagnóstico. A síndrome do intestino irritável (SII) sem diarreia foi associada a um aumento de 17% no risco.

Embora nem a doença inflamatória intestinal nem a vagotomia, a remoção do nervo vago para tratar a úlcera péptica, estivessem associadas a um risco aumentado de DP, descobriu-se que eram mais prevalentes antes do início da doença de Alzheimer ou da doença cerebrovascular.

Curiosamente, descobriu-se que a remoção do apêndice protege contra a DP, levando os investigadores a questionar o seu papel potencial no processo da doença subjacente à doença.

Como este estudo foi observacional, não foi possível estabelecer uma relação causal entre as condições intestinais e a DP. E os investigadores estão cientes de que o estudo teve algumas limitações, nomeadamente que o período de acompanhamento foi relativamente curto e a informação de diagnóstico nos registos médicos pode ter sido incompleta.

No entanto, concluem que os resultados do estudo são importantes para o diagnóstico da DP.

“Este estudo é o primeiro a estabelecer evidências observacionais substanciais de que o diagnóstico clínico não apenas de constipação, mas também de disfagia, gastroparesia e síndrome do intestino irritável sem diarreia pode prever especificamente o desenvolvimento da doença de Parkinson”, disseram os pesquisadores.

O estudo foi publicado na revista Gut. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Newatlas.

Estudo aumenta a evidência de que o Parkinson começa no intestino

19 AUG 2023 - Study Adds to Evidence That Parkinson's Starts in Gut.

Transplante de microbiota fecal na doença de Parkinson - Um estudo piloto clínico randomizado de dose repetida controlado por placebo

02 March 2023 - Antecedentes e propósito: O microbioma intestinal desempenha um papel primordial na patogênese de distúrbios neurodegenerativos e pode fornecer uma oportunidade para a modificação da doença. Realizamos um estudo clínico piloto observando a segurança do transplante de microbiota fecal (FMT), seu efeito no microbioma e a melhora dos sintomas na doença de Parkinson.

Métodos: Este foi um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em que o produto FMT liofilizado administrado por via oral ou placebo correspondente foi administrado a 12 indivíduos com doença de Parkinson leve a moderada com constipação duas vezes por semana durante 12 semanas. Os indivíduos foram acompanhados quanto à segurança e melhora clínica por 9 meses adicionais (duração total do estudo 12 meses).

Resultados: O transplante de microbiota fecal causou sintomas gastrointestinais superiores transitórios não graves. Um sujeito que recebeu FMT foi diagnosticado com câncer metastático não relacionado e foi removido do estudo. A diversidade beta (taxa) do microbioma foi semelhante comparando os grupos placebo e FMT no início do estudo, no entanto, para indivíduos randomizados para FMT, aumentou significativamente em 6 semanas (p = 0,008) e 13 semanas (p = 0,0008). Após o tratamento com FMT, as proporções de famílias seletivas dentro do filo Firmicutes aumentaram significativamente, enquanto a proporção de microbiota pertencente a Proteobacteria foi significativamente reduzida. Achados motores objetivos mostraram apenas melhora temporária, enquanto melhorias nos sintomas subjetivos foram relatadas em comparação com a linha de base no grupo que recebeu FMT. A constipação, os tempos transitórios intestinais (NS) e o índice de motilidade intestinal (p = 0,0374) melhoraram no grupo FMT.

Conclusões: Indivíduos com doença de Parkinson toleraram multidose de FMT e experimentaram aumento da diversidade do microbioma intestinal que foi associado à redução da constipação e melhora do trânsito intestinal e da motilidade intestinal. A administração de transplante de microbiota fecal melhorou os sintomas motores e não motores subjetivos.

Registro de ensaio clínico: ClinicalTrial.gov, identificador: NCT03671785.

Introdução

A desregulação do eixo microbioma-intestino-cérebro é uma patotiologia crucial que precede os sintomas motores na doença de Parkinson. Uma hipótese de trabalho é que os agregados de alfa-sinucleína se espalham de maneira semelhante a um príon do intestino para a substância negra do tronco cerebral (SN) e córtex através dos nervos vago e glossofaríngeo (1). As alterações do microbioma intestinal associadas à doença de Parkinson preveem alterações relevantes para a doença, significativas nas funções metabólicas (2) e na progressão da doença (3). Os medicamentos para Parkinson também podem ter efeitos importantes no microbioma intestinal (4).

Em um modelo de camundongo da doença de Parkinson, o transplante de microbiota fecal (FMT) reduziu as alterações da microbiota intestinal e diminuiu a inflamação ativando a microglia e os astrócitos no SN (5). Em outro estudo da doença de Parkinson induzida por MPTP em camundongos, o FMT reduziu os sintomas, diminuiu a expressão de alfa-sinucleína, inibiu a ativação da microglia e bloqueou a sinalização de TLR4/P13K/AKT/NF-KB no SN (6).

No presente estudo piloto, procuramos determinar a segurança e a tolerabilidade de doses múltiplas de microbiota fecal administradas a indivíduos com doença de Parkinson leve a moderada. Além disso, esperávamos (a) mostrar alterações no microbioma intestinal com múltiplas doses de FMT; (b) determinar os efeitos do FMT na constipação; e (c) coletar dados preliminares sobre outros efeitos na doença de Parkinson. O transplante de microbiota fecal foi examinado em uma variedade de distúrbios médicos associados a microbiomas intestinais alterados, onde aumentos na diversidade pós-tratamento da microbiota colônica foram frequentemente associados a melhorias na saúde (7). ... (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Frontiersin.

Desvendando o transplante fecal na Doença de Parkinson

Conheça a bactéria intestinal que pode ser a principal responsável pelo Parkinson

De acordo com especialistas, a descoberta pode contribuir para a luta contra a doença

25/05/2023 - O Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, ela pode prejudicar significativamente a qualidade de vida dos pacientes, provocando rigidez, tremores e dificuldades de movimento e outros sintomas que limitam a independência e a capacidade de realizar tarefas diárias, embora não haja cura conhecida, os avanços na medicina têm permitido um melhor controle dos sintomas.

Uma nova descoberta pode mudar a forma como a ciência enxerga o desenvolvimento do Parkinson, de acordo com um novo estudo realizado por um grupo de pesquisadores da universidade de Helsinki, na Finlândia, e publicado na revista científica Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, um dos causadores da doença de Parkinson poderia ser uma bactéria intestinal.

O estudo coletou amostras de fezes de 10 pacientes com Parkinson e de 10 pessoas saudáveis (seus respectivos parceiros), depois, isolou dessas fezes um grupo de bactérias chamado de Desulfovibrio, então, usou essas bactérias para a alimentação de um verme e avaliou se aconteceria o acúmulo de uma proteína dentro deles: A alfassinucleína, cuja forma defeituosa está relacionada à doença de Parkinson.

Finalmente, verificou-se que os vermes que se alimentaram das bactérias de pessoas com Parkinson desenvolveram esse acúmulo em maior intensidade do que os vermes que se alimentaram das bactérias de pessoas sem Parkinson, além disso, observaram que os primeiros vermes morreram mais do que os últimos.

Segundo o neurocirurgião especialista em Parkinson, Dr. Bruno Burjaili, pesquisas que buscam compreender melhor o surgimento da doença de Parkinson ajudam a direcionar melhor o desenvolvimento de técnicas que busquem prevenir, diagnosticar e tratar a doença.

“Os resultados do estudo sugerem que essa bactéria, nas pessoas que têm doença de Parkinson, pode ser um dos fatores responsáveis pelo acúmulo da proteína defeituosa que já sabemos estar relacionado ao problema, resta sabermos se esses achados serão confirmados e melhor detalhados por outros estudos, para esclarecermos se, na prática, atacar essas bactérias ajudará na luta contra a doença, e como fazer isso” Explica o Dr. Bruno Burjaili. Fonte: Belem.

Toxinas de bactérias intestinais: um gatilho oculto para a doença de Parkinson?

May 24 2023 - Por muito tempo, os pesquisadores levantaram a hipótese de que as endotoxinas lipopolissacarídicas (LPS) liberadas da membrana externa de bactérias Gram-negativas, por exemplo, Bacteroides fragilis residentes no intestino e Escherichia coli, contribuem para a patogênese da doença de Parkinson (DP).

Em um artigo recente publicado na revista Movement Disorders, os pesquisadores revisaram essa hipótese, descrevendo as evidências que sustentam essa teoria e suas limitações para testar se as endotoxinas do LPS realmente contribuem substancialmente para a patogênese da DP.

Study: The Endotoxin Hypothesis of Parkinson's Study: The Endotoxin Hypothesis of Parkinson's Disease. Crédito da imagem: Kateryna Kon / Shutterstock

Background
Além das bactérias residentes no intestino, as infecções bacterianas, como a periodontite (doença da gengiva), aumentam o LPS inflamatório encontrado no sangue e no cérebro e o risco de DP. A dieta também afeta os níveis circulantes de LPS, especialmente refeições com alto teor de gordura que desencadeiam endotoxemia metabólica.

No entanto, a principal causa do aumento dos níveis de LPS no sangue é o aumento da permeabilidade intestinal. No intestino, as endotoxinas são relativamente benignas; no entanto, quando translocados para a corrente sanguínea, eles promovem a agregação de α-sinucleína para desencadear inflamação sistêmica e cerebral que exacerba a perda neuronal.

Curiosamente, uma vez que a DP é uma doença neurodegenerativa biologicamente heterogênea, as endotoxinas elevadas de LPS no soro podem ser particularmente relevantes para a patogênese da doença em apenas um subgrupo de pacientes com DP. Consequentemente, os sintomas gastrointestinais (GI) iniciais na DP também não são universais, com apenas cerca de 30% dos pacientes com DP de início recente relatando constipação.

Sobre este estudo
Neste estudo, cerca de 25% dos pacientes com DP apresentaram níveis de endotoxina mais elevados do que qualquer um dos controles; no entanto, 70% dos pacientes com DP apresentaram níveis normais de endotoxina sérica. Seu conjunto de amostras compreendia apenas 41 pacientes com DP e controles (pequeno conjunto de amostras). Portanto, seria interessante monitorar os níveis séricos de LPS de pacientes com DP ao longo de dias, meses e anos e verificar se eles se elevam transitoriamente ou permanentemente em relação à progressão da DP.

Em seguida, os autores levantaram os desafios técnicos na quantificação de LPS usando amostras de sangue humano. Neste estudo, eles usaram o ensaio de lisado de amebócito Limulus (LAL) e encontraram um nível médio de LPS ~ 60% maior no soro de pacientes com DP. Este teste quantifica a atividade biológica de amostras contendo LPS em unidades de endotoxina (EU) para induzir a coagulação sanguínea do caranguejo-ferradura Limulus. Variando com a fonte LPS, um EU equivale aproximadamente a 100 pg LPS.

No entanto, uma vez que as concentrações sanguíneas de LPS são tão baixas, a maioria dos ensaios comerciais falha na detecção de LPS. Além disso, a meia-vida do LPS no sangue é curta. Assim, os pesquisadores enfatizaram o uso de plasma (não soro) para quantificação de LPS em pacientes com DP usando tubos de coleta com baixas concentrações de heparina.

Além disso, os pesquisadores destacaram que a exposição acidental e a injeção de LPS em humanos saudáveis podem induzir vários sintomas não motores observados em pacientes com DP. A base fisiopatológica da DP é multifatorial, levantando a possibilidade de que os sintomas da doença induzidos por LPS não sejam únicos. Experimentos em camundongos demonstraram que a endotoxina periférica aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e a absorção de α-sinucleína no cérebro dos camundongos. Essa observação ajudou os pesquisadores a chegar a uma hipótese de duplo impacto para a DP: níveis aumentados de endotoxina LPS combinados com α-sinucleína agregável conduzem à perda neuronal relacionada à DP.

Em segundo lugar, os autores observaram que a microglia, macrófagos cerebrais que medeiam a imunidade inata e a inflamação, tornam-se ativadas na substância negra de pacientes com DP. Mesmo em voluntários humanos saudáveis, a injeção intravenosa de LPS induziu uma ativação microglial robusta na maioria das áreas do cérebro em pouco tempo. Durante condições hipóxicas (e na presença de interferon-gama), o LPS induziu a sintase do óxido nítrico (iNOS) na glia para matar os neurônios.

Além disso, eles identificaram a base genética de como a endotoxina LPS ativou o gene SNCA que expressa a α-sinucleína que desencadeou a neuropatologia. A hipótese da endotoxina, portanto, pode ser relevante para as formas idiopática e genética da DP.

Conclusão
Para concluir, se a hipótese da endotoxina se mantiver, os pesquisadores destacaram a necessidade de avaliar muitas estratégias terapêuticas direcionadas à DP em ensaios clínicos. Primeiro, as terapias devem manipular o perfil bacteriano intestinal para reduzir as espécies produtoras de endotoxinas e tentar reduzir a permeabilidade intestinal. Técnicas como transplante de microbiota fecal (FMT) e uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem ajudar a atingir esses objetivos.

Para proteger os animais da sepse Gram-negativa, eles devem ser vacinados apenas com LPS desintoxicado para induzir anticorpos anti-LPS. Drogas que reduzem a expressão e a atividade do receptor LPS TLR4, por exemplo, candesartana, podem ser uma intervenção válida. Da mesma forma, o bloqueio do receptor 3 do complemento e do receptor P2Y6 poderia dificultar a resposta microglial ao LPS.

Mais importante ainda, os ensaios que testam múltiplas variantes da hipótese da endotoxina requerem a seleção do paciente de acordo com seus níveis basais de endotoxina. Além disso, esses estudos devem quantificar o LPS e seus marcadores longitudinalmente em grandes coortes de DP e prodrômicos. No entanto, os mecanismos relacionados à endotoxina LPS parecem altamente relevantes em um subconjunto de pacientes com DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.

Parkinson pode começar a partir de bactérias intestinais, dizem pesquisadores

May 15, 2023 - Parkinson’s may start from gut bacteria, researchers say. 

Cepa de bactérias intestinais contribui para o desenvolvimento da doença de Parkinson

Ilustração computadorizada de células nervosas humanas afetadas por corpos de Lewy (pequenas esferas vermelhas dentro do citoplasma dos neurônios) no cérebro de um paciente com doença de Parkinson. Os corpos de Lewy são acúmulos anormais de proteínas que se desenvolvem dentro das células nervosas na doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy e alguns outros distúrbios neurológicos. Crédito: KATERYNA KON/BIBLIOTECA DE FOTOS CIENTÍFICAS/Getty Images

9 May 2023 - Strain of gut bacteria contributes to the development of Parkinson’s disease

Bactéria aquática comum pode ser a principal causa do Parkinson

08 de Maio de 2023 - Uma equipe de cientistas finlandeses descobriram que um micróbio comum a ambientes úmidos e pantanosos pode ter um papel importante no desenvolvimento da doença de Parkinson, já que elimina compostos que levam ao desenvolvimento de proteínas em células cerebrais responsáveis pela formação de aglomerados tóxicos, ligados à doença neurodegenerativa.

A pesquisa vem na esteira de estudos anteriores, que já demonstravam uma ligação entre a presença de altas concentrações de bactérias da cepa Desulfovibrio nas fezes de pacientes e uma maior severidade em seus casos de Parkinson. Com a descoberta, o diagnóstico da doença poderá ser mais fácil no futuro, e uma porta para possíveis tratamentos direcionados à bactéria e suas substâncias excretadas também pode ter sido apontada.

Um exemplar de Desulfovibrio vulgaris, bactéria que pode ser a principal causa ambiental para o desenvolvimento do Parkinson (Imagem: Graham Bradley/Domínio Público)

O passado e o presente do Parkinson

Desde que James Parkinson descreveu a doença neurológica pela primeira vez, há cerca de 200 anos, muitos esforços para explicar as causas da perda acentuada de coordenação motora fina com a idade vêm sendo feitos. Já descobrimos que pequenas inclusões chamadas corpos de Lewy surgem nas células de certas regiões cerebrais em pacientes da condição, por exemplo.

Pesquisas mais recentes descobriram que a maior parte dos corpos de Lewy é composta da proteína α-sinucleína, que tem um papel importante na liberação de neurotransmissores. Ainda não é claro como estes aglomerados contribuem para o Parkinson, mas suspeita-se que as concentrações da proteína — chamadas protofibrilas — impeçam o funcionamento satisfatório das células nervosas.

O que ainda não se conhece é a causa inicial da aglomeração de α-sinucleína, e a resposta não é exatamente genética: apenas 10% a 15% dos casos são herdados. As condições ambientais, então, são as principais suspeitas, e já há estudos ligando as bactérias intestinais às chances de desenvolver sintomas de Parkinson. Agora, o dedo foi apontado para o principal causador provável da doença — o Desulfovibrio.

Corpos de Lewy, aglomerados de alfa-sinucleína presentes em pacientes com Parkinson (Imagem: Suraj Rajan/CC-BY-3.0)

Revelando a bactéria

Per Saris, microbiólogo da Universidade de Helsinki, reuniu uma pequena equipe e coletou amostras fecais de 10 pacientes de Parkinson e seus parceiros saudáveis, isolando as cepas de Desulfovibrio presentes em seus intestinos para investigar a questão mais a fundo. Dois grupos de controle de bactérias diferentes, de outro gênero da biologia, receberam espécimes do nematoide (um tipo de verme) Caenorhabditis elegans modificados para expressar a α-sinucleína humana.

Análises estatísticas feitas nas observações microscópicas da cabeça dos nematóides mostraram que os que receberam o Desulfovibrio de fato tinham mais chances de produzir aglomerados de α-sinucleína, além destes serem maiores. As cepas de Desulfovibrio dos pacientes com Parkinson eram melhores em agregar as proteínas nos nematoides do que as de seus parceiros saudáveis.

Os vermes com cepas de pacientes da doença ainda morriam em número maior do que os dos grupos de controle. Mesmo que sejamos muito diferentes das minúsculas criaturas, o experimento já dá grande abertura para avaliar estratégias de identificação da doença e possíveis curas, ainda que não possamos fazer os mesmos experimentos com humanos.

Na imagem, é possível ver o nematoide do estudo com aglomerados de alfa-sinucleína, os pontos brilhantes apontados (Imagem: Huynh et al./Front. Cell. Infect. Microbiol.)

Para o futuro, vislumbra-se controlar a progressão da doença usando terapias que mirem no sistema digestivo e nervos próximos ao invés de intervir unicamente no cérebro. Depois de serem eliminadas do intestino, as bactérias Desulfovibrio param de formar aglomerados de α-sinucleína nas células do órgão, de onde vão até o cérebro através do nervo vago, como as proteínas de príon. O tempo dirá como poderemos aproveitar completamente a descoberta. Fonte: Canaltech. Veja também aqui: 09/05/2023 - Bactérias intestinais podem ser a chave para prevenir a doença de Parkinson, dizem cientistas finlandeses.

Disbiose intestinal semelhante à doença de Parkinson detectada nos estágios iniciais da doença

Estudo: Disbiose do microbioma intestinal na doença de Parkinson inicial, distúrbio comportamental do sono REM e seus parentes de primeiro grau. Crédito da imagem: Anatomy Image / Shutterstock

May 4 2023 - Parkinson's disease-like gut dysbiosis detected in early stages of the disease.