Mutações que marcam doença cerebral rara não são vistas como fator de risco de Parkinson

April 17, 2023 - Mutations marking rare brain disease not seen as Parkinson’s risk factor. (neurodegeneration with brain iron accumulation - NBIA)

Parkinson e alfa-sinucleína

170423 - O que é alfa-sinucleína?

A alfa-sinucleína é uma proteína extremamente abundante em nossos cérebros; constituindo cerca de 1% de todas as proteínas que flutuam em cada neurônio (um dos principais tipos de células do cérebro). As proteínas compõem a maior parte das vias biológicas que ocorrem dentro de cada neurônio e permitem que nossos cérebros funcionem. Para que cada proteína funcione corretamente, elas devem ser fabricadas corretamente.

Em neurônios saudáveis, a alfa-sinucleína corretamente construída é normalmente encontrada apenas dentro da superfície da membrana do neurônio, bem como nas pontas dos ramos que se estendem dos neurônios (em estruturas chamadas terminais pré-sinápticos, que são essenciais para passar as mensagens químicas entre os neurônios).

Por que a alfa-sinucleína é relevante para o Parkinson?
Cinco mutações genéticas no gene da alfa-sinucleína foram identificadas como um risco aumentado de Parkinson - elas representam 10-20% dos casos de Parkinson. Então, do ponto de vista genético, a alfa-sinucleína está associada ao Parkinson; mas também está associado a nível de proteína.

No cérebro de muitas pessoas com Parkinson, descobriu-se que algumas proteínas alfa-sinucleína são dobradas de maneira desordenada. Essas versões incorretamente construídas de alfa-sinucleína se agrupam em agregados chamados de “corpos de Lewy”. Os corpos de Lewy são aglomerados circulares de alfa-sinucleína (e outras proteínas) encontrados no cérebro de pessoas com Parkinson. Eles são abundantes em áreas do cérebro que sofreram perda celular, como a região que contém neurônios produtores de dopamina.

Alfa-sinucleína e formas de corpos de Lewy
Não sabemos o que causa a formação dos corpos de Lewy, mas há muitas evidências que apóiam a ideia de que a alfa-sinucleína é transmitida entre os neurônios. Uma vez lá dentro, a alfa-sinucleína ‘semeia’ a formação de novos corpos de Lewy dentro do novo neurônio, e é assim que se acredita que a doença progride.

Podemos impedir a aglomeração de alfa-sinucleína e os corpos de Lewy de se desenvolverem e se espalharem?
Esta é uma pergunta muito interessante e que está sendo feita e investigada por pesquisadores de todo o mundo.

Uma área de pesquisa é a de vacinas que têm como alvo a alfa-sinucleína; a ideia é que essas vacinas irão capturar e remover a alfa-sinucleína que está sendo transmitida entre as células e, assim, interromper ou pelo menos retardar a progressão do Parkinson.

Outras áreas de pesquisa estão focadas em medicamentos que inibem a formação de grumos de alfa-sinucleína.

Uma área de pesquisa em que a Cura de Parkinson está envolvida é a do medicamento, ambroxol, que demonstrou melhorar a eliminação de resíduos das células, incluindo a alfa-sinucleína mal dobrada. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons.

O modelo do cérebro primeiro versus o corpo primeiro da doença de Parkinson em comparação com modelos alternativos

2023 Apr 16 - Resumo

A origem final dos distúrbios dos corpos de Lewy, incluindo a doença de Parkinson (DP) e a demência com corpos de Lewy (DLB - Dementia with Lewy bodies), ainda não é completamente compreendida. Embora um grande número de mecanismos patogênicos tenha sido implicado, evidências acumuladas sustentam que a agregação e a propagação de neurônio a neurônio da alfa-sinucleína podem ser a característica central desses distúrbios. O modelo de doença sinucleína, origem e conectoma (SOC - synuclein, origin, and connectome) dos distúrbios do corpo de Lewy foi introduzido recentemente. Este modelo baseia-se na hipótese de que, na maioria dos pacientes, a primeira patologia da alfa-sinucleína surge em um único local e se espalha a partir daí. Os locais de origem mais comuns são o sistema nervoso entérico e o sistema olfatório. O modelo SOC prevê que a patologia gut-first (intestino primeiro) leva a um subtipo clínico de body-first (corpo primeiro) caracterizado por sintomas autonômicos prodrômicos e distúrbio comportamental do sono REM. Em contraste, a patologia olfativa leva a um subtipo cerebral com menos sintomas não motores antes do diagnóstico. O modelo SOC prevê ainda que os pacientes que priorizam o corpo são mais velhos, desenvolvem mais comumente degeneração dopaminérgica simétrica e apresentam maior risco de demência em comparação com pacientes que priorizam o cérebro. Nesta revisão, o modelo SOC é explicado e comparado a modelos alternativos da patogênese dos distúrbios do corpo de Lewy, incluindo o sistema de estadiamento de Braak e o Sistema de Estadiamento Unificado para distúrbios do corpo de Lewy. Evidência post-mortem de bancos de cérebro e dados de imagem clínica de perda dopaminérgica e simpática cardíaca é revisada. Conclui-se que esses conjuntos de dados parecem ser mais compatíveis com o modelo SOC do que com os modelos alternativos de doenças de corpos de Lewy. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pub Med.

Sinalização neurofisiológica aberrante associada a distúrbios da fala na doença de Parkinson

Fig. 1: Speech impairment ratings are reliable and associated with clinical features of PD.

14 April 2023 - Aberrant neurophysiological signaling associated with speech impairments in Parkinson’s disease.

O papel da istradefilina no arsenal da doença de Parkinson

2023 Apr 8 - Introdução: O antagonismo da adenosina, ou seja, do receptor A2A, melhora o comportamento motor sensível à dopamina em pacientes com doença de Parkinson com complicações motoras associadas à levodopa oral. Apenas o derivado de xantina istradefilina é atualmente aprovado no Japão e nos EUA. Este composto atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta alta afinidade com os receptores A2A.

Áreas abrangidas: Esta revisão narrativa discute o lugar da istradefilina no atual portfólio de medicamentos disponíveis para a doença de Parkinson após uma pesquisa bibliográfica no PubMed.

Opinião de especialistas: A istradefilina é segura e bem tolerada. Sua eficácia foi pronunciada, quando os pacientes estavam em um regime de levodopa oral crônica inferior. A levodopa causa uma elevação da homocisteína, o que reflete um potencial de metilação prejudicado. Como resultado, ocorre uma regulação positiva do receptor A2A e enfraquece a eficácia da istradefilina como modulador dos efeitos da dopamina no comportamento motor na doença de Parkinson. Esta é a razão ainda hipotética, porque os ensaios clínicos falharam, quando os pacientes estavam em um regime crônico mais elevado de levodopa. capacidade. Ensaios de longo prazo podem mostrar a economia de levodopa e, portanto, complicações motoras retardando os efeitos da istradefilina. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: PubMed. 

A terapia com música e dança pode retardar a progressão do Parkinson?

Musicoterapia – que utiliza ritmo, movimento, voz e criatividade – ajuda a modular emoções, movimentos e comunicação, modificando a atividade do cérebro (Fonte: Getty Images/Thinkstock)

April 8, 2023 - Can music and dance therapy slow progression of Parkinson’s?

Ganhos mais rápidos observados com a infusão caseira de apomorfina no Parkinson

Mesma eficácia do início do hospital, mas melhor qualidade de vida

April 7, 2023 - O início domiciliar da infusão de apomorfina sob a pele (subcutânea) – um tratamento para flutuações motoras – é mais rápido em melhorar a qualidade de vida dos pacientes com doença de Parkinson do que o início hospitalar, mostrou um estudo francês.

O início da infusão subcutânea contínua de apomorfina (CSAI - Continuous subcutaneous apomorphine infusion) em casa para Parkinson foi considerado viável e tem a mesma eficácia e nível de tolerância do início no hospital, de acordo com os pesquisadores.

“Os pacientes do grupo domiciliar melhoraram mais rapidamente sua qualidade de vida e se tornaram mais autônomos no gerenciamento do dispositivo do que os do grupo hospitalar, e seus cuidados [custam] menos”, escreveu a equipe, acrescentando: “Essa descoberta deve facilitar para que os pacientes tenham acesso a esse tratamento no futuro.”

O estudo “Viabilidade e benefícios do início domiciliar da infusão subcutânea de apomorfina para pacientes com doença de Parkinson: o estudo APOKADO” foi publicado no Journal of Neural Transmission. O trabalho foi financiado pela Adelia Medical, uma prestadora de cuidados de saúde especializada no atendimento de pacientes submetidos a tratamento de infusão domiciliar.

Pacientes com Parkinson 'adiam' por tempo de internação hospitalar para tratamento com apomorfina

O Parkinson é causado pela morte das células nervosas que produzem dopamina, uma molécula responsável por enviar mensagens entre as células nervosas. A dopamina está envolvida no controle dos movimentos do corpo, funções cognitivas e humor.

A doença progressiva causa sintomas motores característicos, como tremores, lentidão dos movimentos e rigidez muscular. Também leva a sintomas não motores que normalmente incluem comprometimento cognitivo, depressão e/ou problemas de sono.

A apomorfina é um agonista da dopamina, o que significa que imita a atividade da dopamina ligando-se às suas proteínas receptoras; é usado para tratar a perda de controle do movimento do corpo.

A medicação age rapidamente e pode ser administrada por meio de injeções subcutâneas - continuamente usando uma bomba de infusão ou intermitentemente usando uma caneta injetora (vendida como Apokyn).

Normalmente, o início da CSAI — a infusão contínua — requer internação de 5 a 10 dias em centro especializado. Essa internação é necessária para permitir que os médicos ajustem a taxa de fluxo, modifiquem qualquer medicação oral do paciente e observem possíveis efeitos adversos. Também permite que pacientes e cuidadores se familiarizem com o tratamento.

No entanto, existem diferentes desvantagens médicas, sociais e geográficas que podem excluir alguns indivíduos com Parkinson de receber tratamento de infusão de apomorfina.

“Alguns pacientes que poderiam se beneficiar do CSAI são adiados pela espera por uma consulta e pela duração da internação subsequente, bem como pela distância física do centro especializado mais próximo”, escreveram os pesquisadores.

O início domiciliar da apomorfina pode superar esses problemas, permitindo maior acesso ao tratamento para mais pacientes. Neste estudo prospectivo - apelidado de APOKADO - os pesquisadores procuraram aprender mais sobre a viabilidade do início do tratamento em casa e compará-lo com o início no hospital. Os parâmetros-alvo foram eficácia, tolerabilidade, qualidade de vida e custos.

O estudo incluiu 145 pacientes com idade média de 70,1 anos e duração média da doença de 11,1 anos. Havia mais homens do que mulheres (84 vs. 61), e os pacientes apresentavam sintomas motores leves a moderados e baixo comprometimento cognitivo.

No total, 44 neurologistas em 32 centros participaram do estudo. Entre eles, 19 trabalhavam em hospitais (10 em centros especializados em Parkinson e nove em departamentos de neurologia) e 25 em consultório particular.

CSAI foi indicado para flutuações motoras em 91% dos pacientes e problemas de marcha em 29%. Também foi indicado para dificuldade de deglutição em 4,8% dos participantes, ou enquanto aguardava a cirurgia de estimulação cerebral profunda em 2,1%. Os pacientes podem ter mais de uma indicação.

A maioria dos pacientes iniciou a CSAI em casa (106 pacientes), sob supervisão técnica de um profissional de saúde domiciliar, enquanto 38 iniciaram o tratamento no hospital. Faltaram dados de um paciente, que foi excluído da análise.

Os pacientes foram vistos pelo neurologista investigador em um, três e seis meses após o início do tratamento para avaliar seu estado clínico, sintomas motores e eventos adversos.

Após seis meses de tratamento, houve melhora na qualidade de vida relatada pelos pacientes: 21% no grupo total de pacientes e 32% no grupo domiciliar. Essa melhora ocorreu mais precocemente no grupo domiciliar, sendo relatada por 43,4% dos pacientes um mês após o início do tratamento, contra 34,2% no grupo hospitalar.

Em todos os momentos, as porcentagens de pacientes que relataram que seu estado estava “melhor ou muito melhor” foram significativamente maiores naqueles que iniciaram o tratamento com apomorfina em casa do que no hospital. Essas porcentagens “permaneceram estáveis e até aumentaram com o tempo”, escreveram os pesquisadores.

Além disso, significativamente mais pacientes do grupo domiciliar relataram ser autônomos no gerenciamento de seu tratamento em comparação com os do grupo hospitalar.

O fato de o início domiciliar ser mais barato do que o início intra-hospitalar significa que o CSAI deve se tornar mais acessível aos pacientes, com o neurologista responsável desempenhando um papel fundamental no acompanhamento do paciente.

Em relação aos eventos adversos, 25% dos participantes relataram hematoma ou coceira no local da injeção e 33% relataram pequenos nódulos, independentemente da modalidade de início do tratamento. Náusea foi relatada por 20% dos pacientes um mês após o início do tratamento e por 10% na marca de seis meses. Este efeito colateral não afetou a continuação do tratamento.

A hipotensão ortostática, uma queda repentina da pressão arterial que ocorre quando uma pessoa se levanta de uma posição sentada ou deitada, foi relatada por 16,7% dos pacientes.

Episódios de confusão mental também foram relatados por cerca de 10% dos pacientes e alucinações leves a moderadas por 20% dos pacientes em um mês e 26,4% em seis meses. Três pacientes do grupo domiciliar apresentaram alucinações graves que reverteram após o ajuste do tratamento.

Distúrbios comportamentais leves a moderados ocorreram em 5,3% dos indivíduos no primeiro mês de tratamento. Além disso, movimentos musculares involuntários leves a moderados, ou discinesias, foram relatados por 25% dos pacientes.

No total, 22 pacientes abandonaram o tratamento – 17 no grupo domiciliar e cinco na coorte hospitalar. Os principais motivos relatados incluíram perda de motivação para usar o dispositivo, dificuldade de controlar impulsos e confusão mental.

Quatro pacientes faleceram, três dos quais iniciaram o tratamento por dificuldade severa para engolir e faleceram de infecções pulmonares logo após o início do tratamento.

“O presente estudo demonstrou a eficácia e boa tolerância do CSAI, independentemente da modalidade de iniciação”, escreveram os pesquisadores.

O tratamento em casa foi menos dispendioso do que iniciar a terapia no hospital. Ao calcular a internação hospitalar, consultas, custos de tratamento, transporte do paciente e visitas de uma enfermeira distrital, o tratamento domiciliar foi menos dispendioso em um valor estimado de € 11.387 (cerca de US$ 12.400) por paciente.

“O fato de a iniciação domiciliar ser mais barata do que a iniciação no hospital significa que a CSAI deve se tornar mais acessível aos pacientes, com o neurologista responsável desempenhando um papel fundamental no acompanhamento do paciente”, concluíram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.

Veja a resiliência e o otimismo de Michael J. Fox em meio à batalha de Parkinson no trailer de 'Still'

6 de abr. de 2023 #Still #Trailer #AppleTV

Michael J. Fox está voltando ao seu passado e reescrevendo seu futuro. Ainda estreia em 12 de maio no Apple TV+ https://apple.co/_Still

O filme, que incorporará elementos de documentário, arquivo e roteiro, recontará a extraordinária história de Fox em suas próprias palavras - a história improvável de um garoto pequeno de uma base do exército canadense que alcançou o auge do estrelato na década de 1980 em Hollywood. O relato da vida pública de Fox, cheia de emoções nostálgicas e brilho cinematográfico, se desenrola ao lado de sua jornada privada nunca antes vista, incluindo os anos que se seguiram ao seu diagnóstico, aos 29 anos, com a doença de Parkinson. Íntimo e honesto, e produzido com acesso sem precedentes a Fox e sua família, o filme narrará os triunfos e dificuldades pessoais e profissionais de Fox e explorará o que acontece quando um otimista incurável enfrenta uma doença incurável. Com uma mistura de aventura e romance, comédia e drama, assistir ao filme vai parecer... bem, como um filme de Michael J. Fox.

Parkinson ligado a níveis mais altos de feomelanina no cérebro: poderia ser um biomarcador ou alvo de tratamento?

Estudo: A feomelanina OPA está aumentada na neuromelanina nigral da doença de Parkinson. Crédito da imagem: Rattiya Thongdumhyu / Shutterstock.com

Apr 6 2023 - Parkinson's linked to higher levels of pheomelanin in brain: Could it be a biomarker or treatment target?

Dipraglurant alivia sintomas motores e não motores em roedores

A terapia oral demonstrou anteriormente aliviar os movimentos involuntários resultantes da levodopa

Uma mão enorme segura um camundongo ao lado de tubos de ensaio cheios de sangue.

5 de abril de 2023 - Dipraglurant, uma terapia oral experimental da Addex Therapeutics, aliviou os sintomas motores e não motores associados à doença de Parkinson em modelos de roedores, mostrou um estudo.

Além de ser rapidamente absorvido na corrente sanguínea, o dipraglurant demonstrou efeitos antiparkinsonianos e reduziu os comportamentos associados à ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em camundongos e ratos.

Foi demonstrado anteriormente que alivia com segurança os movimentos involuntários resultantes da levodopa - conhecida como discinesia induzida por levodopa (LID) - em um ensaio clínico de Fase 2 (NCT01336088).

“Com base nesses resultados e estudos pré-clínicos e clínicos conduzidos pela Addex, acreditamos que o dipraglurant pode ajudar a lidar com o impacto desses sintomas negativos e ajudar os pacientes [com Parkinson] a viver com melhor qualidade de vida”, disse Tim Dyer, CEO da Addex, em um comunicado de imprensa da empresa. “Agora estamos avaliando o melhor e mais eficiente caminho a seguir com o desenvolvimento futuro do dipraglurant em múltiplas aplicações terapêuticas potenciais”.

O estudo, “Efeito do Receptor Metabotrópico de Glutamato Tipo 5 Negativo Alostérico Modulador Dipraglurant nos Sintomas Motores e Não Motores da Doença de Parkinson”, foi publicado na Cells.

Acredita-se que a perda marcante de células nervosas produtoras de dopamina no Parkinson conduz à sinalização excessiva de glutamato, um importante mensageiro químico do cérebro. As ações do glutamato no receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram particularmente associadas aos sintomas motores e não motores de Parkinson e ao LID.

Dipraglurant é uma pequena molécula oral que suprime a atividade mGluR5. Como um modulador alostérico negativo, no entanto, em vez de simplesmente desligar o mGluR5, ele fornece um controle mais sutil e seguro sobre a atividade da proteína.

Addex originalmente projetou o dipraglurant para prevenir LID em pacientes usando terapias de reposição de dopamina. Os dados de um estudo anterior de Fase 2 controlado por placebo com 76 pacientes com LID moderada a grave mostraram que ele aliviou com segurança o LID sem exacerbar outros sintomas.

A terapia recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA em 2016 para o tratamento de LID associada a Parkinson.

Após um adiamento devido à pandemia de COVID-19, um estudo principal de Fase 2/3 (NCT04857359) foi lançado em 2021 para avaliar ainda mais o dipraglurant para LID. O julgamento foi encerrado no ano passado devido ao recrutamento lento e altos custos, no entanto.

A Addex iniciou discussões com parceiros em potencial sobre o reinício do desenvolvimento da Fase 2 do dipraglurant para LID ou outras indicações.

Dado o papel potencial do glutamato e mGluR5 em outras manifestações motoras e não motoras de Parkinson, a empresa acredita que sua molécula experimental pode ter benefícios que vão além do LID.

Efeitos do dipraglurant nos sintomas motores e não motores
No estudo atual, os pesquisadores da Addex avaliaram a capacidade do dipraglurant de aliviar sintomas motores, bem como sintomas não motores, como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em vários modelos de roedores.

Os resultados mostraram que o dipraglurant oral foi rapidamente absorvido na corrente sanguínea e prontamente passou para o cérebro a partir da corrente sanguínea.

O tratamento reduziu as deficiências motoras em um modelo de rato com doença de Parkinson. Esses efeitos dose-dependentes foram comparáveis a outro modulador alostérico negativo de mGluR5 usado para fins de pesquisa chamado MTEP.

Em vários modelos de camundongos e ratos com sintomas psiquiátricos, o dipraglurant também reduziu os sinais de ansiedade de maneira dependente da dose, mostrou efeitos anticompulsivos comparáveis a um medicamento aprovado para ansiedade chamado clordiazepóxido e demonstrou efeitos antidepressivos.

Não resultou em deficiências motoras indesejadas em camundongos ou ratos em qualquer dose testada. Em contraste, os animais tratados com medicamentos anti-ansiedade aprovados mostraram atividade motora significativamente suprimida e coordenação prejudicada.

Os resultados indicam que o dipraglurant pode ser promissor para LID, bem como sintomas motores e psiquiátricos primários de Parkinson, de acordo com os pesquisadores, e tem o potencial de permitir que as doses de terapias padrão de substituição de dopamina sejam reduzidas.

“Essas descobertas se somam a esse crescente corpo de evidências pré-clínicas e clínicas sobre o amplo potencial terapêutico dos inibidores de mGlu5 em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos”, disse Mikhail Kalinichev, PhD, chefe de ciência translacional da Addex. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.