A tecnologia de aprendizado de máquina pode ajudar a decifrar a linguagem biológica do câncer e da doença de Parkinson

April 17, 2021 - Algoritmos semelhantes aos usados ​​pela Amazon e Netflix podem ajudar a desvendar a linguagem biológica do câncer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.

Algoritmos semelhantes aos usados ​​por Netflix, Amazon e Facebook podem levar a uma melhor compreensão da linguagem biológica do câncer e de doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson (DP) e doença de Alzheimer (DA), de acordo com um artigo de pesquisa publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences.

Os pesquisadores destacam que a separação da fase intracelular de proteínas em proteínas desordenadas biomoleculares que formam gotículas de proteínas semelhantes a líquido, chamadas de condensados, tornou-se cada vez mais reconhecida como um fator chave para categorizar e regular as proteínas que podem contribuir para o câncer e doenças neurodegenerativas. No entanto, determinar a maneira ideal de examinar e, subsequentemente, prever como as proteínas se manifestarão, acumulou várias hipóteses.

Para condições como a DP, cuja manifestação clínica é caracterizada pelo agrupamento anormal de proteínas e perda de células dopaminérgicas, compreender como os condensados ​​de proteína se formam pode ser significativo no desenvolvimento de terapias direcionadas que podem retardar ou prevenir a progressão.

Conduzindo uma análise sobre o potencial de aplicabilidade do sequenciamento de proteínas no comportamento de fase, os pesquisadores alavancaram uma abordagem semelhante à do Netflix quando recomenda uma série para assistir, Facebook quando sugere alguém para fazer amizade, ou Amazon por meio de assistentes de voz como Alexa, em que algoritmos de aprendizado de máquina fazem previsões altamente educadas sobre o que as pessoas farão a seguir ou, neste caso, como as proteínas reagirão a seguir.

Os pesquisadores usaram a tecnologia de aprendizado de máquina para treinar um modelo de linguagem em grande escala para examinar e prever anormalidades de proteínas dentro do corpo associadas ao início da doença.

"Pedimos especificamente ao programa para aprender a linguagem dos condensados ​​biomoleculares que mudam de forma - gotículas de proteínas encontradas nas células - que os cientistas realmente precisam entender para quebrar a linguagem da função biológica e mau funcionamento que causam câncer e doenças neurodegenerativas como a DA", disse o autor do estudo Kadi Liis Saar, PhD, pesquisadora do St John's College, em um comunicado.

Em suas descobertas, os pesquisadores descobriram que a tecnologia pode distinguir entre proteínas estruturadas e proteínas não estruturadas propensas a doenças em humanos com alta precisão.

Falando mais sobre proteínas desordenadas, o principal autor do estudo, Tuomas Knowles, PhD, professor do Departamento de Química Yusuf Hamied da Universidade de Cambridge, disse em um comunicado que esses condensados ​​de proteína receberam atenção substancial, pois podem controlar eventos-chave na célula, como como expressão gênica e síntese de proteínas.

"Quaisquer defeitos relacionados a essas gotículas de proteína podem levar a doenças como o câncer. É por isso que trazer a tecnologia de processamento da linguagem natural para a pesquisa das origens moleculares do mau funcionamento das proteínas é vital se quisermos ser capazes de corrigir os erros gramaticais dentro das células que causam doença", disse Knowles.

Com o objetivo final de usar inteligência artificial para desenvolver drogas direcionadas, Knowles disse que essa abordagem também poderia ser aproveitada para expandir o conhecimento atual sobre cânceres e doenças neurodegenerativas, bem como até mesmo prevenir a ocorrência de demência.

“O aprendizado de máquina pode estar livre das limitações do que os pesquisadores pensam ser os alvos da exploração científica e isso significará que novas conexões serão encontradas que ainda não concebemos. É realmente muito emocionante”, disse Saar. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: AJMC.

O iceberg do parkinson

 

Primeira na nação, começa a terapia com células-tronco mesenquimais de Fase II para a doença de Parkinson aprovada pela FDA

Apr 16, 2021 - (HealthNewsDigest.com) - Um ensaio clínico de Fase II para avaliar células-tronco mesenquimais adultas como uma terapia modificadora da doença para o Parkinson foi lançado no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em Houston (UTHealth).

"Estudos têm mostrado que as células-tronco mesenquimais podem migrar para os locais de lesão e responder ao ambiente secretando várias moléculas de fator de crescimento e antiinflamatórios que podem restaurar o equilíbrio do tecido e interromper a morte neuronal", disse Mya C. Schiess, MD, professora em o Departamento de Neurologia e diretor e fundador da clínica de subespecialidade de distúrbios do movimento e programa de bolsa na McGovern Medical School at UTHealth. "As células-tronco interagem diretamente com as células do sistema imunológico, levando a um estado antiinflamatório que permite que ocorra um processo restaurador."

Os resultados de segurança e tolerabilidade, avaliados em um ensaio anterior, foram publicados recentemente na revista Movement Disorders. O estudo de Fase I mostrou que não houve reações adversas graves relacionadas à influsão de células-tronco e nenhuma reação imunológica às células, que vêm da medula óssea de um doador adulto saudável. O estudo envolveu 20 pacientes com doença leve a moderada, que receberam uma infusão de uma das quatro diferentes dosagens e foram monitorados por um ano. Além disso, os pesquisadores relataram uma redução nos marcadores inflamatórios pré-periféricos e uma redução nos sintomas motores.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando mais de um milhão de americanos. É também a doença neurodegenerativa de crescimento mais rápido, com mais de 60.000 novos casos identificados a cada ano. Prevê-se que até 2040, a doença de Parkinson afetará 17,5 milhões de pessoas em todo o mundo.

A pesquisa mostrou que uma das forças que desempenham um papel crítico no desenvolvimento e progressão da doença é um processo neuroinflamatório crônico que danifica o microambiente do cérebro e altera seu equilíbrio saudável. A inflamação perpetua a neurodegeneração nas áreas do cérebro que controlam o movimento, causando tremores, desequilíbrio, perda da fala, lentidão e outras deficiências motoras.

O ensaio de Fase II randomizado, duplo-cego e controlado por placebo investigará o número mais seguro e eficaz de doses repetidas de células-tronco para retardar a progressão da doença de Parkinson. O estudo envolverá 45 pacientes, com idades entre 50 e 79 anos, que receberão três infusões de placebo ou terapia com células-tronco em intervalos de três meses e serão acompanhados por um ano após a última infusão.

"Atualmente, não há terapia aprovada que possa atrasar o processo degenerativo na doença de Parkinson", disse Schiess. "Ao investigar um tratamento que pode retardar ou interromper a progressão, esperamos melhorar a qualidade de vida das pessoas que sofrem da doença. O objetivo final é usar esse tratamento em indivíduos com uma condição prodrômica, o que significa que eles estão apresentando sinais precoces de Doença de Parkinson, mas ainda não são clinicamente sintomáticos. Esperamos ser capazes de interromper potencialmente a conversão da doença ou manifestação clínica em pacientes de alto risco. "

O ensaio de Fase II, aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, é financiado pela Michael J. Fox Foundation, John S. Dunn Foundation e John e Kyle Kirksey. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Healthnewsdigest. 

Os sonâmbulos têm maior risco de desenvolver a doença de Parkinson

A doença de Parkinson se desenvolve mais em sonâmbulos, confirmando a ligação entre a neurodegeneração e o sono.

RISKMS / ISTOCK

16/04/2021 - Os sonâmbulos têm um risco maior de desenvolver a doença de Parkinson do que outros, de acordo com uma nova pesquisa do JAMA.

A doença de Parkinson tem sido a patologia neurológica de crescimento mais rápido em termos de prevalência, incapacidade e morte em todo o mundo desde 1990. Essa patologia se manifesta como um distúrbio do movimento, mas várias características não motoras têm sido frequentemente observadas. Nesse sentido, “a identificação dos sintomas não motores é fundamental para entender a patologia” e, portanto, tratá-la, afirmam os pesquisadores na introdução.

Regulação do sono e neurodegeneração
Partindo da observação de que os pacientes com Parkinson frequentemente sofrem de distúrbios do sono, eles se perguntaram: "sonambulismo, sozinho ou associado a um distúrbio comportamental durante o sono REM, está associado a um maior risco de doença de Parkinson?". Para encontrar respostas, o sono de 25.694 homens foi analisado entre janeiro de 2012 e junho de 2018. Conclusão: sonambulismo e distúrbios comportamentais durante o sono REM foram ambos significativamente associados a uma maior probabilidade de sofrer da doença de Parkinson.

“Este estudo sugere que a regulação do sono pode estar associada à neurodegeneração ligada à doença de Parkinson”, concluem os autores da pesquisa. Original em francês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pourquoidocteur. Veja mais aqui: Sleepwalking people have a higher risk of developing Parkinson’s disease,

Patologia de α-sinucleína na doença de Parkinson ativa a resposta anti-oxidante NRF2 homeostática

April 15, 2021 - Resumo

Evidências circunstanciais apontam para um papel patológico da alfa-sinucleína (aSyn; símbolo do gene SNCA), conferida pelo dobramento incorreto e agregação aSyn, na doença de Parkinson (DP) e sinucleionpatias relacionadas. Vários achados em modelos experimentais implicam perturbações nos mecanismos homeostáticos do tecido desencadeados pelo acúmulo de aSyn patológico, incluindo homeostase redox prejudicada, como contribuintes significativos na patogênese da DP. O fator nuclear relacionado ao eritroide 2 (NRF2) é reconhecido como o regulador mestre da resposta antioxidante celular, tanto em condições fisiológicas quanto patológicas. Usando análises imunohistoquímicas, mostramos um forte acúmulo de NRF2 nuclear no mesencéfalo post-mortem com DP, detectado por fosforilação de NRF2 no resíduo de serina 40 (nuclear ativo p-NRF2, S40). Análises de expressão gênica com curadoria de quatro conjuntos de dados independentes de microarray disponíveis publicamente revelaram alterações consideráveis ​​em genes responsivos a NRF2 nas regiões afetadas pela doença em DP, incluindo substantia nigra, núcleo motor dorsal do vago, locus coeruleus e globo pálido. Para examinar melhor o papel putativo do acúmulo de aSyn patológico na resposta NRF2 nuclear, empregamos um modelo de camundongo transgênico de sinucleionopatia (linha M83, Prnp-SNCA * Ala53Thr), que manifesta patologia aSyn generalizada (aSyn fosforilada; S129) no sistema nervoso seguinte inoculação intramuscular de fibrilar exógena aSyn. Observamos forte imunodetecção de NRF2 nuclear em populações neuronais que abrigam p-aSyn (S129) e encontramos uma resposta aberrante do gene anti-oxidante e inflamatório no neuroeixo afetado. Tomados em conjunto, nossos dados suportam a noção de que o acúmulo patológico de aSyn prejudica a homeostase redox no sistema nervoso e o aumento da resposta antioxidante neuronal é uma abordagem potencialmente promissora para mitigar a neurodegeneração em DP e doenças relacionadas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: BioRxiv.

O papel da disbiose intestinal na doença de Parkinson: percepções mecanicistas e opções terapêuticas

 2021 Apr 15 – Resumo

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa comum em que os sintomas gastrointestinais podem aparecer antes dos sintomas motores. A microbiota intestinal de pacientes com doença de Parkinson mostra mudanças únicas, que podem ser usadas como biomarcadores precoces da doença. A alteração na composição da microbiota intestinal pode estar relacionada à causa ou efeito de sintomas motores ou não motores, mas os mecanismos patogênicos específicos não são claros. Foi sugerido que a microbiota intestinal e seus metabólitos estão envolvidos na patogênese da doença de Parkinson, regulando a neuroinflamação, a função de barreira e a atividade dos neurotransmissores. Há comunicação bidirecional entre o sistema nervoso entérico e o sistema nervoso central, e o eixo microbiota-intestino-cérebro pode fornecer uma via para a transmissão de α-sinucleína. Destacamos as recentes descobertas e alterações da microbiota intestinal na doença de Parkinson e destacamos os atuais insights mecanicistas sobre o eixo microbiota-intestino-cérebro na fisiopatologia da doença. Discutimos as interações entre a produção e transmissão de α-sinucleína e inflamação e neuroinflamação intestinal. Além disso, também chamamos a atenção para a modificação da dieta, uso de probióticos e prebióticos e transplante de microbiota fecal como potenciais abordagens terapêuticas que podem levar a um novo paradigma de tratamento para a doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Hipotensão ortostática retardada na doença de Parkinson

14 April 2021 – Resumo

A hipotensão ortostática (OH) é relativamente comum no estágio inicial da doença de Parkinson (DP). É dividido em OH atrasado e OH clássico. A OH clássica em DP foi amplamente investigada, no entanto, as implicações clínicas da OH retardada em DP raramente foram estudadas. O objetivo deste estudo é caracterizar a OH retardada na DP. Um total de 285 pacientes com DP inicial sem tratamento medicamentoso foram inscritos e divididos em três grupos de acordo com a alteração ortostática: sem OH, OH atrasado e OH clássico. A gravidade da doença em termos de funções motoras, não motoras e cognitivas foi avaliada. A espessura cortical de 82 pacientes foi analisada com ressonância magnética do cérebro. As diferenças entre os grupos e a tendência linear na ordem de não-OH, OH atrasado e OH clássico foram investigadas. Setenta e sete pacientes foram reavaliados. Avaliações iniciais e de acompanhamento foram exploradas para discernir quaisquer efeitos temporais da ortostase na gravidade da doença. Sessenta e quatro (22,5%) pacientes foram definidos como tendo OH tardio e 117 (41,1%) tinham OH clássico. As comparações entre os grupos revelaram que o OH clássico teve os piores resultados em espessura motora, não motora, cognitiva e cortical, em comparação com os outros grupos. No-OH e OH atrasado não diferiram significativamente. Tendências lineares entre os subtipos OH pré-ordenados revelaram que os parâmetros clínicos pioraram junto com o desafio ortostático. As escalas clínicas deterioraram-se e o gradiente linear foi mantido durante o período de acompanhamento. Este estudo sugere que OH atrasado é uma forma leve de OH clássico em DP. A DP com OH retardada tem gravidade e progressão da doença mais leves. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Detalhes como a proteína de Parkin mutada causa a forma de Parkinson de início precoce

APRIL 14, 2021 - How Mutated Parkin Protein Causes Form of Early Onset Parkinson’s Detailed

O que é necessário para desenvolver terapias modificadoras da doença para Parkinson e Alzheimer

 April 13, 2021 - What is needed to develop disease-modifying therapies for Parkinson’s and Alzheimer’s.

Abordagens de neuromodulação não invasivas podem prevenir a cirurgia invasiva em pacientes com Parkinson

Apr 13 2021 - De optogenética a sonogenética a magnetognética, cientistas de todo o mundo estão investigando novas técnicas para tratar a doença de Parkinson sem a necessidade de cirurgia invasiva.

Ainda não existe um tratamento que possa reverter os efeitos do Parkinson, condição que afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. À medida que a expectativa de vida aumenta, o número de pessoas que sofrem desta doença tende a aumentar no futuro, tornando a necessidade de um tratamento eficaz uma prioridade.

Os médicos prescrevem medicação oral para aliviar os principais sintomas e, para alguns pacientes, usam estimulação cerebral profunda. Os eletrodos estimulam as áreas afetadas e aliviam as reações induzidas pela doença, como tremor ou rigidez.

No entanto, essa técnica apresenta desafios significativos porque os cirurgiões precisam fazer um orifício no crânio para implantar os eletrodos. Mas e se pudéssemos controlar os neurônios sem a necessidade desse procedimento invasivo e caro?

Esta é a pergunta que alguns cientistas se fizeram há algumas décadas, abrindo as portas para o que é conhecido como técnicas de neuromodulação não invasivas. Embora manipular neurônios sem tocá-los fosse considerado ficção científica, esse método ganhou muita popularidade, e vários grupos de pesquisadores em todo o mundo começaram a investigá-lo para uma ampla variedade de condições, incluindo a doença de Parkinson.

Em 2004, uma dessas técnicas, denominada optogenética, foi descrita pela primeira vez, revolucionando o campo da neurociência. Consiste em modificar geneticamente as células cerebrais para expressar proteínas sensíveis à luz, o que significa que a atividade do aneurônio pode ser controlada por meio de pulsos de luz. Até o ano passado, esse procedimento ainda era considerado invasivo, pois conseguir os pulsos de luz dentro do cérebro para controlar as células exigia implantes.

No entanto, isso mudou em outubro passado, quando um grupo de pesquisadores da Universidade de Stanford relatou ter desenvolvido com sucesso uma versão sem implante da técnica, tornando possível a optogenética cerebral profunda sem cirurgia em camundongos.

Seguindo os princípios da optogenética, uma nova técnica denominada sonogenética foi proposta em 2015.

Descobrimos um novo conjunto de proteínas, que normalmente não são expressas nas células que estamos tentando controlar. E o que é especial sobre essas proteínas é que são sensíveis ao ultrassom. Ao entregar essas proteínas às células afetadas, elas se tornam responsivas ao ultrassom”, diz ele. “Você não precisa de nenhuma cirurgia, você coloca seu transdutor no crânio e entrega o ultrassom para controlar as células”.

Sreekanth Chalasani, professor associado, Salk Institute for Biological Studies, EUA

Chalasani descreveu pela primeira vez a sonogenética. Além da dispensa da cirurgia, uma das principais vantagens dessa técnica é a segurança, como aponta Chalasani. "O ultrassom são ondas sonoras com frequências mais altas do que os humanos podem ouvir.

É seguro, não invasivo e temos muita experiência com ele. Por décadas, usamos o ultrassom para fazer imagens de bebês e para aliviar a dor”, explica. Além disso, o ultrassom atravessa a pele e os ossos. Por isso, “o transdutor que produz o ultrassom pode estar fora do corpo e ainda estruturas-alvo que estão nas profundezas do cérebro, necessárias para aliviar os sintomas da doença de Parkinson", acrescenta Chalasani.

Embora muito tenha sido realizado desde 2015, algumas questões permanecem sem solução. Por um lado, os cientistas precisam encontrar uma maneira confiável de introduzir proteínas sensíveis à luz e ao ultrassom no corpo humano. "No momento, não temos uma maneira de entregar genes a alvos específicos no cérebro humano", diz Chalasani.

"Precisamos de uma maneira de expressar uma proteína apenas nas células desejadas, e não em qualquer outro lugar." Por outro lado, a tecnologia do transdutor também precisa ser mais desenvolvida. “Queremos algo que seja minúsculo, mas que produza energia suficiente para passar pelo crânio sem aquecer o cérebro”, explica Chalasani. “Estamos desenvolvendo uma nova classe de transdutor que não causa aquecimento e, ao mesmo tempo, produz energia suficiente para controlar as células”.

Além de usar luz e ultrassom, os cientistas também descobriram que poderiam usar ímãs para controlar o comportamento das células. Eles chamaram essa abordagem de magnetogenética. O projeto aberto FET da UE Magneuron, que começou em 2016, buscou usar a técnica para fazer a terapia de reposição celular avançar um passo adiante.

O princípio é simples: substituir neurônios danificados no cérebro por novos neurônios saudáveis ​​criados em laboratório. Mas a terapia enfrenta um desafio significativo, dada a complexidade do cérebro humano.

“Na regeneração cerebral, temos um problema no que diz respeito ao sistema nervoso central. Você coloca os neurônios no cérebro e eles não sabem para onde ir após o transplante. Além disso, a conectividade entre os neurônios não é restaurada”, explica Rolf. Heumann, chefe do grupo de neuroquímica molecular da Universidade Ruhr Bochum, na Alemanha, e um dos participantes do projeto Magneuron.

Para superar esse desafio, o consórcio interdisciplinar teve a ideia de pré-carregar neurônios em laboratório com nanopartículas magnéticas para que, uma vez implantadas no cérebro, os cientistas pudessem controlar a direção em que os neurônios crescem por meio de ímãs.

Uma das principais diferenças em relação às duas técnicas explicadas anteriormente é que, neste caso, os neurônios dos pacientes não precisam ser geneticamente modificados. "Com os métodos que usamos, tentamos evitar a manipulação genética", explica Heumann. “Usamos nanopartículas que possuem proteínas responsáveis ​​por direcionar o crescimento do neurônio ligado a elas. Essas proteínas são feitas em bactérias, purificadas e anexadas às nanopartículas. Portanto, não é um método genético primário no paciente”, ressalta Heumann.

Os pesquisadores alcançaram vários marcos. "Descrevemos como lidar com as nanopartículas puras e ligar as proteínas a elas. Além disso, descobrimos uma maneira de colocar as nanopartículas em células vivas e manipulá-las uma vez dentro", explica Fabian Raudzus, professor assistente da Universidade de Kyoto, no Japão, que também trabalhou no projeto.

Uma das conquistas mais significativas foi encontrar uma maneira de carregar as nanopartículas em muitas células ao mesmo tempo. “A ideia é que apliquemos um pouco de pressão nas células para que possamos inserir nelas uma quantidade maior de nanopartículas”, diz o médico Sebastian Neumann, da Universidade Ruhr Bochum, na Alemanha, e outro participante do projeto Magneuron. “E essa seria uma abordagem importante para o futuro no que diz respeito ao tratamento dos pacientes”.

Embora o projeto tenha terminado em 2019, alguns dos membros continuam trabalhando neste campo, focando principalmente em encontrar um gradiente magnético estável para controlar as nanopartículas, avaliar os efeitos das nanopartículas a longo prazo e passar de estudos in vitro em células aos organoides.

Os cientistas ainda estão longe de testar a optogenética, sonogenética e magnetogenética nas clínicas, mas as abordagens de neuromodulação estão alimentando grandes esperanças: elas prometem não apenas evitar a cirurgia invasiva, mas também reativar os neurônios danificados e reverter os efeitos de muitos distúrbios neurodegenerativos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.