O que você precisa saber sobre o novo biomarcador de Parkinson

May. 3, 2023 - What You Need to Know about the New Parkinson’s Biomarker

Parkinson e alfa-sinucleína

170423 - O que é alfa-sinucleína?

A alfa-sinucleína é uma proteína extremamente abundante em nossos cérebros; constituindo cerca de 1% de todas as proteínas que flutuam em cada neurônio (um dos principais tipos de células do cérebro). As proteínas compõem a maior parte das vias biológicas que ocorrem dentro de cada neurônio e permitem que nossos cérebros funcionem. Para que cada proteína funcione corretamente, elas devem ser fabricadas corretamente.

Em neurônios saudáveis, a alfa-sinucleína corretamente construída é normalmente encontrada apenas dentro da superfície da membrana do neurônio, bem como nas pontas dos ramos que se estendem dos neurônios (em estruturas chamadas terminais pré-sinápticos, que são essenciais para passar as mensagens químicas entre os neurônios).

Por que a alfa-sinucleína é relevante para o Parkinson?
Cinco mutações genéticas no gene da alfa-sinucleína foram identificadas como um risco aumentado de Parkinson - elas representam 10-20% dos casos de Parkinson. Então, do ponto de vista genético, a alfa-sinucleína está associada ao Parkinson; mas também está associado a nível de proteína.

No cérebro de muitas pessoas com Parkinson, descobriu-se que algumas proteínas alfa-sinucleína são dobradas de maneira desordenada. Essas versões incorretamente construídas de alfa-sinucleína se agrupam em agregados chamados de “corpos de Lewy”. Os corpos de Lewy são aglomerados circulares de alfa-sinucleína (e outras proteínas) encontrados no cérebro de pessoas com Parkinson. Eles são abundantes em áreas do cérebro que sofreram perda celular, como a região que contém neurônios produtores de dopamina.

Alfa-sinucleína e formas de corpos de Lewy
Não sabemos o que causa a formação dos corpos de Lewy, mas há muitas evidências que apóiam a ideia de que a alfa-sinucleína é transmitida entre os neurônios. Uma vez lá dentro, a alfa-sinucleína ‘semeia’ a formação de novos corpos de Lewy dentro do novo neurônio, e é assim que se acredita que a doença progride.

Podemos impedir a aglomeração de alfa-sinucleína e os corpos de Lewy de se desenvolverem e se espalharem?
Esta é uma pergunta muito interessante e que está sendo feita e investigada por pesquisadores de todo o mundo.

Uma área de pesquisa é a de vacinas que têm como alvo a alfa-sinucleína; a ideia é que essas vacinas irão capturar e remover a alfa-sinucleína que está sendo transmitida entre as células e, assim, interromper ou pelo menos retardar a progressão do Parkinson.

Outras áreas de pesquisa estão focadas em medicamentos que inibem a formação de grumos de alfa-sinucleína.

Uma área de pesquisa em que a Cura de Parkinson está envolvida é a do medicamento, ambroxol, que demonstrou melhorar a eliminação de resíduos das células, incluindo a alfa-sinucleína mal dobrada. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons.

O modelo do cérebro primeiro versus o corpo primeiro da doença de Parkinson em comparação com modelos alternativos

2023 Apr 16 - Resumo

A origem final dos distúrbios dos corpos de Lewy, incluindo a doença de Parkinson (DP) e a demência com corpos de Lewy (DLB - Dementia with Lewy bodies), ainda não é completamente compreendida. Embora um grande número de mecanismos patogênicos tenha sido implicado, evidências acumuladas sustentam que a agregação e a propagação de neurônio a neurônio da alfa-sinucleína podem ser a característica central desses distúrbios. O modelo de doença sinucleína, origem e conectoma (SOC - synuclein, origin, and connectome) dos distúrbios do corpo de Lewy foi introduzido recentemente. Este modelo baseia-se na hipótese de que, na maioria dos pacientes, a primeira patologia da alfa-sinucleína surge em um único local e se espalha a partir daí. Os locais de origem mais comuns são o sistema nervoso entérico e o sistema olfatório. O modelo SOC prevê que a patologia gut-first (intestino primeiro) leva a um subtipo clínico de body-first (corpo primeiro) caracterizado por sintomas autonômicos prodrômicos e distúrbio comportamental do sono REM. Em contraste, a patologia olfativa leva a um subtipo cerebral com menos sintomas não motores antes do diagnóstico. O modelo SOC prevê ainda que os pacientes que priorizam o corpo são mais velhos, desenvolvem mais comumente degeneração dopaminérgica simétrica e apresentam maior risco de demência em comparação com pacientes que priorizam o cérebro. Nesta revisão, o modelo SOC é explicado e comparado a modelos alternativos da patogênese dos distúrbios do corpo de Lewy, incluindo o sistema de estadiamento de Braak e o Sistema de Estadiamento Unificado para distúrbios do corpo de Lewy. Evidência post-mortem de bancos de cérebro e dados de imagem clínica de perda dopaminérgica e simpática cardíaca é revisada. Conclui-se que esses conjuntos de dados parecem ser mais compatíveis com o modelo SOC do que com os modelos alternativos de doenças de corpos de Lewy. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pub Med.

As lipoproteínas do líquido cefalorraquidiano inibem a agregação de α-sinucleína ao interagir com espécies oligoméricas em ensaios de amplificação de sementes

01 April 2023 - Cerebrospinal fluid lipoproteins inhibit α-synuclein aggregation by interacting with oligomeric species in seed amplification assays.

Fosforilação da sinucleína: patogênica ou fisiológica?

28 March 2023 - Apesar de vários caminhos terapêuticos para o manejo dos sintomas na doença de Parkinson (DP), ainda não há tratamento para o processo degenerativo subjacente. Como resultado, a doença continua a progredir, tornando-se refratária ao tratamento e resultando em incapacidade grave. Para resolver isso, os pesquisadores se concentraram nas proteínas implicadas na DP pela genética humana e, em particular, na proteína α-sinucleína, que se acumula no sistema nervoso de pacientes com DP e nos distúrbios relacionados demência com corpos de Lewy (LBD) e sistemas múltiplos atrofia (MSA). O desdobramento incorreto da sinucleína e a herança dominante da DP devido a mutações na sinucleína e na quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2) levaram à hipótese de que a doença envolve um ganho de função anormal. Como corolário, a função normal dessas proteínas foi considerada irrelevante para a doença. É verdade que a perda de sinucleína não causa a DP: camundongos knockout sem todas as três isoformas de sinucleína não apresentam perda celular ou sintomas motores parkinsonianos1,2. No entanto, a degeneração surge no contexto da função normal, tornando-se essencial entender o papel fisiológico adaptativo dessas proteínas, que permanece indefinido.

Dettmer, Selkoe e colegas agora abordam o papel fisiológico de uma modificação pós-traducional associada à sinucleína + patologia Lewy característica de PD3. Considerada específica para a DP, a fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 (pSer-129)4 tem sido amplamente utilizada para avaliar a magnitude e a extensão da degeneração em modelos animais, bem como na condição humana. Em geral, tem sido considerado um marcador da patologia de Lewy, e o papel de pSer-129 na patogênese tem sido objeto de debate. Vários relatórios implicaram a modificação na toxicidade5,6,7, mas outro sugeriu um efeito inibitório na fibrilação da sinucleína8. E outros estudos não encontraram nenhum efeito da modificação9,10,11. No entanto, nenhum desses estudos se concentrou em um papel fisiológico potencial para pSer-129, embora trabalhos anteriores tenham detectado essa modificação no cérebro normal com alguma regulação por um forte estímulo sensorial12,13. Além disso, esse resíduo é altamente conservado na α-sinucleína, mas não nas isoformas β ou γ, sugerindo um papel adaptativo específico.

No presente estudo, Ramalingam et al. mostram que a atividade neural aumenta pSer-129 ~3 vezes na cultura primária, sem alteração na α-sinucleína total3. Essa indução requer potenciais de ação e transmissão sináptica, indicando que a atividade da rede é responsável. Os autores também observaram um aumento mais modesto em extratos de cérebro após enriquecimento ambiental, apoiando a relevância da atividade na indução de pSer-129 in vivo. Além disso, a atividade-dependência da fosforilação parece específica para Ser129, não para outros sítios conhecidos de fosforilação na α-sinucleína. Para entender como a atividade aumenta pSer-129, os autores identificam a quinase 2 tipo polo (Plk2) como responsável. O Ca++ geralmente medeia o efeito da atividade e os autores descobriram que os canais de Ca++ controlados por voltagem são importantes para a fosforilação, mas Plk2 não é conhecido por responder ao Ca++. Os autores buscaram, assim, um potencial ativador a montante, identificando a fosfatase calcineurina sensível ao Ca++. A inibição da calcineurina reduz a pSer-129 na mesma proporção que a inibição da Plk2, sem efeitos aditivos, sugerindo que atuam na mesma via. É importante ressaltar que a calcineurina tem um papel importante na liberação de neurotransmissores e a α-sinucleína é altamente pré-sináptica.

Para determinar onde ocorre a fosforilação da Ser-129 na célula, os autores fracionam os neurônios após a indução da atividade neural e descobrem que a maioria (mas não todas) da α-sinucleína modificada se associa às membranas. A imunocoloração confirma a expressão de pSer-129 nos botões pré-sinápticos. No entanto, talvez o resultado mais notável seja o aumento da fosforilação in vitro com Plk2 na presença de lipossomas. A α-sinucleína é uma proteína de membrana periférica que provavelmente se associa a vesículas sinápticas e a associação de membrana com membranas artificiais in vitro requer o N-terminal altamente conservado, com sete repetições de 11 aminoácidos que formam uma α-hélice na ligação à membrana14. pSer-129 ocorre no terminal C menos altamente conservado, e o aumento na fosforilação de Ser-129 na associação de membrana pode ocorrer por deslocamento do terminal C de uma interação intramolecular com as repetições de ligação à membrana N-terminal. A associação de membrana pode influenciar de forma semelhante a ligação do terminal C da α-sinucleína ao v-SNARE VAMP21. Uma vez que a α-sinucleína se liga com baixa afinidade às membranas pré-sinápticas e liga e desliga dinamicamente com exocitose e reciclagem15, a associação de membrana, bem como a ativação de Plk pela calcineurina, pode regular a fosforilação de Ser-129. No entanto, a fosforilação em Ser-129 não parece influenciar a interação da α-sinucleína com as membranas, de modo que a associação de membrana parece promover a fosforilação em Ser-129, e não vice-versa. Isso presumivelmente explica o aumento da localização pré-sináptica da sinucleína fosforilada em Ser-129 que os autores também demonstraram.

Finalmente, Ramalingam et al. (2023) abordam o papel funcional da fosforilação de Ser-1293, uma tarefa difícil devido ao papel pouco claro da α-sinucleína na neurotransmissão estudada em camundongos KO1,2. Apresentando WT e α-sinucleína mutante que não pode sofrer fosforilação em Ser-129 em neurônios KO de α-sinucleína, eles descobrem que, em relação a WT, o mutante reduz a amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) e aumenta a amplitude das correntes pós-sinápticas inibitórias ( IPSCs), sem alteração em sua frequência. Isso é surpreendente porque, como uma proteína pré-sináptica, seria esperado que a α-sinucleína influenciasse a frequência de eventos. Uma mudança na amplitude é geralmente considerada como refletindo uma mudança nos receptores pós-sinápticos, onde há relativamente pouca sinucleína. Alternativamente, uma mudança na amplitude pode refletir o preenchimento alterado da vesícula sináptica com neurotransmissor e a sinucleína pode afetar o vazamento das vesículas sinápticas, mas a ausência completa de sinucleína não demonstrou afetar nenhuma dessas propriedades. Os autores também examinaram a liberação evocada em fatias do hipocampo e encontraram um efeito modesto na razão de pulsos pareados e um efeito maior na depressão sináptica, parâmetros mais claramente associados à função pré-sináptica, mas novamente sem grandes alterações em camundongos KO sinucleína16.

Em resumo, os autores fornecem evidências claras para a regulação fisiológica da fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 pela atividade neural, indicando um papel além da patologia de Lewy. Além de Ca++ agir através da calcineurina e Plk2, a associação de membrana parece regular pSer-129, mas pSer-129 aparentemente não influencia a associação de membrana. A modificação também parece afetar a neurotransmissão, embora o mecanismo permaneça obscuro. Talvez o mais interessante, os resultados sugerem um importante papel regulador para o terminal C da α-sinucleína menos conservado. As mutações pontuais que causam a DP ocorrem dentro de uma pequena região nas repetições de ligação à membrana N-terminal, mas a regulação no C-terminal pode controlar a função da sinucleína na degeneração, bem como a fisiologia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo (assunto muito difícil sobre a alfa-sinucleína). Fonte: Nature.

Acúmulo de alfa-sinucleína observado no nervo vago em doença prodrômica

 March 13, 2023 - Alpha-synuclein buildup seen in vagus nerve in prodromal disease.

A trilha oculta célula a célula dos agregados de α-sinucleína

2022 22 de dezembro - resumo

O acúmulo progressivo de agregados insolúveis da proteína pré-sináptica alfa-sinucleína (α-Syn) é uma marca registrada de distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Parkinson (DP), Atrofia de Múltiplos Sistemas e Demência com Corpos de Lewy, comumente referidos como sinucleinopatias. Apesar do progresso considerável na biologia estrutural desses agregados, os mecanismos moleculares que medeiam sua transmissão, propagação e neurotoxicidade célula a célula permanecem apenas parcialmente compreendidos. Numerosos estudos destacaram a propagação espaço-temporal estereotipada de agregados α-Syn patológicos em diferentes tecidos e regiões cerebrais conectadas anatomicamente ao longo do tempo. Evidências experimentais de vários modelos celulares e animais indicam que a transferência de α-Syn ocorre em duas etapas definidas: a liberação de espécies patogênicas de α-Syn de células infectadas e sua captação por vias endocíticas passivas ou ativas. Uma vez que os agregados α-Syn tenham sido internalizados, pouco se sabe sobre o que impulsiona sua toxicidade ou como eles interagem com a proteína endógena para promover seu dobramento incorreto e subsequente agregação. Da mesma forma, fatores genéticos desconhecidos modulam diferentes respostas celulares à agregação e acúmulo de espécies α-Syn patogênicas. Aqui discutimos a compreensão atual dos fenômenos moleculares associados à propagação intercelular de sementes α-Syn patogênicas e resumimos as evidências que sustentam a hipótese de transmissão. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos na transmissão de agregados α-Syn é essencial para desenvolver novas terapêuticas direcionadas contra a DP e sinucleinopatias relacionadas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

À medida que o Parkinson progride, as fibrilas de sinucleína mudam de forma?

16 Dec 2022 - Fibrilas de α-sinucleína podem ser o denominador comum entre as sinucleinopatias, mas nem todas mapeiam para o mesmo projeto. As fibrilas de pessoas com atrofia de múltiplos sistemas dobram-se de maneira diferente daquelas encontradas no Parkinson, na demência da doença de Parkinson e na demência com corpos de Lewy. Se fibrilas únicas podem se formar em diferentes doenças, conformações específicas também podem surgir em diferentes estágios de uma única doença? Sim, dizem os cientistas liderados por Dan Li na Shanghai Jiao Tong University e Jian Wang na Fudan University, também em Shanghai.

Fibras de sinucleína amplificadas a partir do líquido cefalorraquidiano.
Uma conformação é abundante em todos os estágios do Parkinson.
Um confôrmero menor apenas do LCR (líquido cefalorraquidiano) em estágio avançado semeia novas fibrilas de forma potente.

Na Structure de 12 de dezembro, eles relatam um conformador de uma pessoa com Parkinson em estágio avançado que não foi detectado em outras pessoas em estágio intermediário ou pré-clínico da doença. As descobertas sugerem que as fibrilas de α-sinucleína sofrem uma transição conformacional à medida que a doença progride. Os cientistas se perguntam se outros amilóides, incluindo Aβ e fibrilas tau, também podem mudar de forma ao longo do tempo.


Deslocamento de Sinucleínas. No Parkinson, os polimorfos de α-sinucleína mais abundantes são os mesmos ao longo da progressão da doença. Polimorfos menores, no entanto, são diferentes. A variante mais tóxica para os neurônios surge no estágio avançado da DP. [Cortesia de Fan et al., Structure, 2022.]

Para ser claro, os primeiros autores conjuntos Yun Fan, da Universidade de Fudan, e Yunpeng Sun, do Instituto de Química Orgânica de Xangai, não isolaram fibrilas do tecido cerebral, como estudos recentes de crio-EM foram capazes de fazer. Eles usaram uma técnica desenvolvida pelo grupo de Claudio Soto na Universidade do Texas para estimular o crescimento de protofibrilas usando o líquido cefalorraquidiano como semente (Shahnawaz et al., 2020).

Eles testaram o LCR de quatro controles saudáveis, de uma pessoa com DP pré-clínica, quatro com DP em estágio intermediário e uma pessoa com doença em estágio avançado. O método de amplificação cíclica de dobramento incorreto de proteínas (PMCA - protein misfolding cyclic amplification - amplificação cíclica de dobramento incorreto de proteínas) não produziu fibrilas do CSF de controle, mas todas as seis amostras de DP semearam agregados de sinucleína. Quando os cientistas examinaram essas fibrilas por crio-EM, eles encontraram um grande polimorfo em todos os estágios da doença (veja a imagem abaixo). Dobra-se de forma semelhante às fibrilas de sinucleína feitas in vitro (Guerrero-Ferreira et al., 2019).

Transformando Polimorfos. Os principais polimorfos de sinucleína de todos os estágios da doença eram idênticos (esquerda), compreendendo duas hélices canhotas (roxo e dourado) que se enrolam uma na outra. O polimorfo menor da DP de estágio intermediário (centro) tinha protofibrilas quase idênticas (marrom e azul) às das formas principais, mas elas se envolviam em uma conformação diferente. O polimorfo menor da DP em estágio avançado (à direita) tinha uma dobra única; duas protofibrilas idênticas (ciano) se abraçaram para formar fibrilas. [Cortesia de Fan et al., Structure, 2022]

Os polimorfos menores eram mais interessantes. No estágio intermediário da DP, eles eram muito semelhantes aos principais polimorfos, adotando as mesmas dobras, mas envolvendo-se de maneira diferente para formar fibrilas (veja a imagem acima).

A forma menor da DP tardia era completamente diferente. Duplas de uma única protofibrila abraçadas para formar fibrilas, formando uma estrutura que não havia sido relatada antes. Ainda assim, essas protofibrilas adotaram dobras substancialmente semelhantes às observadas nas fibrilas de Li feitas anteriormente in vitro e com dobras encontradas na sinucleína isolada do cérebro de pessoas com atrofia de múltiplos sistemas (Li et al., 2018; notícias de março de 2020). As diferenças incluem um terminal C mais alongado na variante amplificada em estágio avançado versus a estrutura MSA e um gancho β nos resíduos 59-72 na protofibrila PMCA com cadeias laterais invertidas em 180 graus (veja a imagem abaixo). Os autores observam que as fibrilas MSA incorporam modificações pós-traducionais e cofatores misteriosos que podem não ser totalmente capturados pela amplificação de PMCA, portanto, podem não representar totalmente o conformador pai que se esconde no cérebro.

PD á la MSA? O polimorfo menor amplificado do LCR de DP em estágio avançado (ciano) dobra-se de forma semelhante (canto superior esquerdo) para protofibrilas de sinucleína isoladas de tecido cerebral MSA (cinza) ou amplificadas de fibrilas MSA (roxo). Visualizações ampliadas i, ii e iii mostram as principais diferenças. [Cortesia de Fan et al., Structure, 2022.]

O polimorfo da DP em estágio avançado revela algo sobre a progressão da doença? Curiosamente, a amostra de PMCA em estágio avançado foi a mais tóxica para os neurônios em cultura, induzindo fortemente a fosforilação da α-sinucleína endógena e semeando novas fibrilas. Uma vez que esta amostra continha 27 por cento de polimorfo menor, contra 8 por cento a 17 por cento para as amostras pré e intermediárias, os autores atribuíram esta toxicidade ao polimorfo menor de estágio avançado.—Tom Fagan. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Alzforum.

Novos autoanticorpos de ocorrência natural atenuam a patologia da α-sinucleína em um modelo de camundongo da doença de Parkinson

2022 Nov 4 - Novel naturally occurring auto-antibodies attenuate α-synuclein pathology in a mouse model of Parkinson's disease.

Combinação de Biomarcadores Associados a Previsões Mais Fortes de Progressão na Doença de Parkinson

October 8, 2022 - Os resultados de um estudo sobre a doença de Parkinson revelaram que a combinação de biomarcadores sanguíneos, além de medidas clínicas com modelagem de prognósticos, está associada a uma previsão mais vital na progressão da doença.

Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology
Nirosen Vijiaratnam, MBBS

Um estudo recente em 291 pacientes com doença de Parkinson (DP) mostrou que uma combinação de luz de neurofilamento sérico (NfL - serum neurofilament light), resultados clínicos e status genético dos pacientes pode ajudar na previsão da progressão da DP.1 Ter previsões mais precisas de progressão em pacientes com DP pode melhorar a seleção para ensaios clínicos.

Não só o NfL basal foi associado ao estado cognitivo basal, mas também predisse um tempo mais curto para demência (HR, 2,64), instabilidade postural (HR, 1,32) e morte (HR, 1,89).1 Em comparação, apolipoproteína E (APOE - apolipoprotein E) ε4 o status foi associado à progressão para demência (HR 3,12; IC 95%, 1,63-6,00). As variáveis ​​genéticas e os níveis de NfL previram uma progressão desfavorável em contraste semelhante aos preditores clínicos.

Ao combinar dados de NfL, clínicos e genéticos, os dados produziram uma previsão mais forte de resultados desfavoráveis, indicados por uma área sob a curva (AUC = area under the curve) de 0,84, em comparação com idade e sexo, que tiveram uma AUC de 0,74 (P = . 0103). O NfL sérico em combinação com variáveis ​​genéticas como glicocerebrosidase (GBA) e APOE forneceu uma melhor previsão de vários aspectos da progressão da DP na modelagem prognóstica do que apenas com medidas clínicas.

O investigador principal Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology e colegas observaram que eles “classificaram os pacientes como tendo um resultado favorável ou desfavorável com base em um resultado previamente validado modelo e explorou como os biomarcadores sanguíneos se comparam com as variáveis ​​clínicas na distinção de fenótipos prognósticos”.

As alterações do sono experimentadas pelos pacientes em infusão de apomorfina foram indicadas por pontuações no Índice de Gravidade da Insônia e na Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global.

Os pacientes com DP incluídos na análise foram recrutados a partir do estudo de observação Tracking Parkinson's. Os pacientes inscritos no estudo preencheram os critérios do Queen Square Brain Bank e tiveram neuroimagem de suporte. Os pacientes também tinham que estar dentro de 3,5 anos após o diagnóstico no recrutamento, o que incluiu pacientes virgens de tratamento e tratados com idades entre 18 e 90 anos.

Foi necessário um seguimento mínimo de 2,5 anos para que os pacientes fossem selecionados para a análise de NfL. Além disso, para facilitar uma análise sobre se a NfL pode ajudar a discriminar a DP típica com alto índice de certeza diagnóstica (maior que 95%), de uma amostra equivalente de casos com características clínicas atípicas com menor índice de certeza diagnóstica (menos de 80 %), outros critérios de seleção foram aplicados em sua avaliação clínica de 2,5 anos. As limitações do estudo foram a falta de avaliação no estado de medicação OFF e a falta de confirmação diagnóstica neuropatológica na coorte.

Outros achados foram que os escores basais de MoCA e SF foram associados aos níveis de NfL, que foram consistentes com outros estudos que exploraram a função cognitiva global,2 e destacaram o valor de testes neuropsicológicos mais detalhados. Além disso, não houve diferença significativa nos níveis de NfL ao comparar pacientes com status APOE ε4 heterozigoto ou homozigoto para aqueles que não o fizeram. Embora a capacidade preditiva do status APOE ε4 no desenvolvimento de demência e progressão cognitiva tenha sido confirmada, observaram Vijiaratnam et al.1

Houve um efeito principal negativo de níveis basais mais altos de NfL nos escores de progressão na modelagem mista, que era consistente com os níveis de NfL atingindo o pico antes do início de características clínicas apreciáveis. conforme determinado por mudanças no MoCA, os pesquisadores identificaram uma capacidade preditiva significativa para o desenvolvimento precoce de demência. Isso apoiou um estudo anterior que sugeriu que a revelação de NfL é melhor na previsão do desenvolvimento de demência do que o comprometimento cognitivo leve.4

Com base nos resultados, a capacidade da NFL de prever a progressão cognitiva pode ser explicada através da previsão de progressão mais precisa, refletindo a magnitude da deposição de alfa-sinucleína e disfunção anatômica presente. Status da NfL no momento do recrutamento”, escreveram Vijiaratnam e colegas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurology live.

'É extremamente complexo': os cientistas que trabalham para derrotar o Parkinson

Pesquisa em células produtoras de dopamina e proteínas nocivas entre os esforços para encontrar um tratamento de longo alcance

Fri 7 Oct 2022 - Foi enquanto assistia ao Desafio Universitário que o médico suspeitou pela primeira vez de algo errado com Jeremy Paxman. Normalmente altamente animado, o apresentador de TV estava menos efusivo e exuberante do que o habitual. Ele havia adquirido o que os especialistas da área chamam de “máscara de Parkinson”.

Paxman foi formalmente diagnosticado com doença de Parkinson no hospital depois que ele desmaiou enquanto passeava com seu cachorro e se viu no hospital. Lá, lembrou Paxman em um documentário da ITV, o médico entrou e disse: “Acho que você tem Parkinson”. Para Paxman, pelo menos, a notícia veio do nada.

O Parkinson foi descrito pela primeira vez em textos médicos há mais de 200 anos, mas ainda não há cura. É uma condição comum, principalmente em pessoas com mais de 50 anos. Cerca de 1 em cada 37 pessoas no Reino Unido será diagnosticada em algum momento de sua vida. Os medicamentos existentes visam controlar os sintomas dos pacientes, em vez de retardar ou interromper a progressão da doença. Mas os cientistas fizeram progressos na compreensão do distúrbio neurodegenerativo. A esperança agora é que as terapias revolucionárias estejam finalmente no horizonte.

“Parkinson é uma condição extremamente complexa e provavelmente não há cura única”, diz Katherine Fletcher, gerente de comunicações de pesquisa do Parkinson’s UK. “É a perda progressiva de células produtoras de dopamina no cérebro. Se você quiser retardar ou parar a condição, de alguma forma você precisa proteger essas células ou talvez até regenerar essas células no cérebro. Esse é o objetivo final.”

Por que as células cerebrais morrem no Parkinson ainda é desconhecida. A condição atinge uma região do cérebro chamada substância negra, onde os neurônios produzem uma substância química chamada dopamina. A perda dessas células cerebrais faz com que a dopamina caia, e isso impulsiona a maioria dos problemas que o paciente experimenta. Não é um declínio rápido: normalmente, os pacientes só percebem os sintomas quando cerca de 80% das células nervosas da substância negra falharam.

Embora existam sintomas comuns, o Parkinson afeta as pessoas de maneira muito diferente. Os problemas mais proeminentes são tremores, dificuldade em andar e músculos rígidos, mas mais de 40 sintomas são reconhecidos. Perda de sono, problemas de equilíbrio, memória fraca, ansiedade, depressão, perda de olfato, constipação – a lista continua. Os músculos faciais são frequentemente afetados, levando à “máscara de Parkinson”. O impacto não deve ser subestimado: as pessoas podem parecer vazias e sem emoção, independentemente do que estão sentindo por dentro.

O principal tratamento para o Parkinson visa aumentar os níveis de dopamina no cérebro. A droga, levodopa, tende a ser tomada com outros medicamentos para fazê-la funcionar por mais tempo com menos efeitos colaterais. No entanto, nem todos os pacientes respondem aos medicamentos e, em alguns casos, os médicos realizam cirurgias para inserir eletrodos profundamente no cérebro. Pulsos elétricos disparados de um implante no peito podem aliviar tremores e outros sintomas.

Terapias muito mais radicais estão em ensaios clínicos. Médicos japoneses estão monitorando sete pacientes que tiveram milhões de neurônios produtores de dopamina implantados nas regiões mais afetadas do cérebro. Os neurônios foram feitos reprogramando células-tronco em laboratório. Os resultados do julgamento devem sair em breve.

Outras abordagens visam proteínas problemáticas envolvidas no distúrbio. Um, chamado alfa-sinucleína, é encontrado em aglomerados dentro dos neurônios de pessoas com Parkinson. Muitos pesquisadores acreditam que isso contribui para a doença e impulsiona sua disseminação pelo cérebro. Mas enquanto os cientistas tentaram limpar a alfa-sinucleína com infusões de anticorpos sintéticos, os testes até agora não mostraram nenhum benefício.

O trabalho deste ano de Alice Chen-Plotkin, professora de neurologia da Universidade da Pensilvânia, aponta para outra rota potencial para o tratamento do Parkinson. Sua equipe descobriu que a alfa-sinucleína funciona com uma proteína chamada GPNMB para entrar nos neurônios. Eles agora estão analisando se a redução dos níveis de GPNMB afeta a disseminação da alfa-sinucleína. “Se este for o caso, esperamos que a diminuição dos níveis de GPNMB, ou o bloqueio de sua capacidade de interagir com a alfa-sinucleína, possa impedir que a alfa-sinucleína anormal se espalhe de áreas afetadas do cérebro para áreas saudáveis ​​do cérebro em humanos." ela disse.

Outros esforços estão focados no papel das mitocôndrias, as pequenas estruturas semelhantes a baterias que ficam dentro das células vivas. Estudos sugerem que o mau funcionamento das mitocôndrias é um importante fator de Parkinson em estágio inicial. “Há evidências muito fortes de disfunção mitocondrial em todos os diferentes tipos de Parkinson”, disse Oliver Bandmann, professor de neurologia de distúrbios do movimento da Universidade de Sheffield.

Um estudo recente liderado por Bandmann analisou se um medicamento que aumenta as mitocôndrias usado para tratar uma doença hepática rara poderia ser reaproveitado para ajudar pessoas com Parkinson. O estudo descobriu que a droga, UDCA, era segura e melhorava a função das mitocôndrias no cérebro das pessoas. A análise sofisticada da marcha dos participantes do estudo também encontrou sinais promissores de melhora, embora Bandmann diga que um estudo maior e mais longo é necessário para confirmar qualquer benefício. “Na minha opinião, é muito provável que pacientes com distúrbios neurodegenerativos acabem em um coquetel de drogas – drogas que resgatam a função mitocondrial, que reduzem a agregação de alfa-sinucleína e assim por diante”, disse ele.

Enquanto os esforços para descobrir novos medicamentos continuam, os pacientes estão sendo incentivados a se exercitar se puderem, em meio a evidências de que a atividade física pode ajudar as pessoas a controlar seus sintomas e até proteger o cérebro. “Parece realmente benéfico, por isso incentivamos as pessoas a se exercitarem”, disse Fletcher. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Guardian.

Parkinson: sabemos mais sobre a propagação da doença no cérebro

220922 - Décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson implicaram agregados de proteínas neuronais na disseminação da doença. Agora, os pesquisadores identificaram a exocitose lisossomal como responsável pela liberação desses agregados e sua reprodução patogênica no cérebro.

Embora existam tratamentos para aliviar certas anormalidades do movimento características da doença de Parkinson, nenhum deles atualmente pode interromper a progressão desse distúrbio neurológico. O motivo é a falta de conhecimento sobre esse processo.

Atualização sobre resultados anteriores
As últimas décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson mostraram que a morte de neurônios em pacientes está associada à liberação de agregados patogênicos da proteína neuronal alfa-sinucleína (αSyn) no espaço extracelular. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que essa liberação de agregados causou a disseminação em cadeia da doença de um neurônio para outro.

Experimentos anteriores em camundongos e primatas não humanos mostraram que a injeção desses agregados no cérebro pode desencadear essa disseminação, bem como a neurodegeneração do tipo Parkinson. No entanto, como os neurônios transmitem esses agregados para outros neurônios nunca foi detalhado antes.

A exocitose lisossomal libera espécies patogênicas de alfa-sinucleína (αSyn) dos neurônios para o espaço extracelular. Essa liberação é regulada pela atividade neuronal e pelo cálcio citosólico. © Xie, Y.X., Naseri, N.N., Fels, J. et alii. Nat comum.

O processo de exocitose lisossomal explicado
Os pesquisadores da Weill Cornell Medicine usaram modelos de camundongos da doença de Parkinson, onde os agregados de αSyn são produzidos dentro dos neurônios. Seus resultados, publicados na Nature Communications, mostram que esses agregados se acumulam nas vesículas celulares: os lisossomos. Estes normalmente contêm enzimas capazes de digerir e reciclar moléculas, como resíduos celulares.

Mas o processo não funciona bem com agregados de αSyn, que muitas vezes estão ligados em uma estrutura em camadas muito apertada chamada "amilóide". Por um processo de exocitose lisossomal, o lisossomo se move em direção à membrana celular e se funde com ela, e seu conteúdo é então descarregado para fora da célula.

De fato, os neurônios liberam agregados de αSyn, que não possuem membrana e são capazes de se reproduzir. "Esses resultados propõem a exocitose lisossomal como mecanismo central para a liberação de proteínas agregadas e resistentes à degradação pelos neurônios", resumem os autores.

Uma abordagem terapêutica contra doenças neurodegenerativas

A fim de abordar uma cura para a doença de Parkinson, os pesquisadores mostraram em outros experimentos que, ao reduzir a taxa de exocitose lisossomal, eles poderiam reduzir a concentração de agregados propagativos. Manter esses agregados no interior dos lisossomos pode constituir uma estratégia interessante.

Já conhecido, o processo de exocitose lisossomal seria um mecanismo geral para a propagação de agregados proteicos em doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson. Seria, portanto, um alvo geral de escolha para o desenvolvimento de tratamentos e medidas preventivas. Nesse sentido, a equipe de pesquisa está atualmente realizando pesquisas sobre o papel dos lisossomos na doença de Alzheimer. Original em francês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Futura-sciences.

Pequenos agregados solúveis de α-sinucleína são as espécies tóxicas na doença de Parkinson

20 September 2022 - Resumo

Agregados solúveis de α-sinucleína variando em tamanho, estrutura e morfologia têm sido intimamente ligados à morte neuronal na doença de Parkinson. No entanto, a heterogeneidade de diferentes espécies de agregados coexistentes torna difícil isolar e estudar suas propriedades tóxicas individuais. Aqui, mostramos um método não perturbativo confiável para separar uma mistura heterogênea de agregados de proteínas por tamanho. Descobrimos que agregados de α-sinucleína de tipo selvagem menores que 200 nm de comprimento, formados durante uma reação de agregação in vitro, causam inflamação e permeabilização de membranas de lipossomas únicos e que agregados maiores são menos tóxicos. O estudo de agregados solúveis extraídos de cérebros humanos post-mortem também revela que esses agregados são semelhantes em tamanho e estrutura aos agregados menores formados em reações de agregação no tubo de ensaio. Além disso, descobrimos que os agregados solúveis presentes nos cérebros da doença de Parkinson são menores, em grande parte menores que 100 nm, e mais inflamatórios em comparação com os agregados maiores presentes nos cérebros de controle. Este estudo sugere que os pequenos agregados não fibrilares de α-sinucleína são as espécies críticas que conduzem a neuroinflamação e a progressão da doença. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

LRP1 é um receptor neuronal para captação e disseminação de α-sinucleína

02 September 2022 - Resumo

Fundo
A agregação e disseminação da proteína α-sinucleína (α-Syn) e a toxicidade neuronal relacionada são as principais características patológicas da doença de Parkinson (DP) e da demência por corpos de Lewy (LBD). Estudos mostraram que espécies patológicas de α-Syn e tau podem se espalhar de maneira semelhante a príons entre os neurônios, embora essas duas proteínas tenham papéis patológicos distintos e contribuam para diferentes doenças neurodegenerativas. É relatado que a proteína 1 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP1) regula a disseminação de proteínas tau; no entanto, os mecanismos reguladores moleculares de captação e disseminação de α-Syn, e se também é regulado por LRP1, permanecem pouco compreendidos. (...)

Resultados
Descobrimos que a absorção de α-Syn monomérica e oligomérica foi significativamente reduzida em iPSNs com LRP1-KO em comparação com os controles WT. A absorção de PFFs de α-Syn também foi inibida em iPSNs LRP1-KO, embora em uma extensão muito menor em comparação com monômeros e oligômeros de α-Syn. O bloqueio de resíduos de lisina em α-Syn diminuiu efetivamente a captação de α-Syn em iPSNs e o terminal N de α-Syn foi crítico para a captação de α-Syn mediada por LRP1. Finalmente, nos camundongos Lrp1-nKO, a disseminação de α-Syn foi significativamente reduzida em comparação com os irmãos da mesma ninhada WT.

Conclusões
Identificamos LRP1 como um regulador chave da captação neuronal de α-Syn, bem como um importante mediador da disseminação de α-Syn no cérebro. Este estudo fornece novos conhecimentos sobre o papel fisiológico e patológico de LRP1 no tráfico de α-Syn e patologia, oferecendo insights para o tratamento de sinucleinopatias. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Springer.

Pesquisadores descobrem onde e por que as proteínas funcionam mal na doença de Parkinson

August 30, 2022 - Resumo:

Os cientistas descobriram como um acúmulo de proteína prejudicial começa a acontecer dentro dos neurônios na doença de Parkinson, causando a morte das células nervosas. Ao analisar como, onde e por que esse acúmulo acontece, o trabalho fornece uma visão única de um processo biológico fundamental que leva à doença de Parkinson.

Cientistas do Francis Crick Institute, UCL e da Universidade de Edimburgo descobriram como um acúmulo de proteína prejudicial começa a acontecer dentro dos neurônios na doença de Parkinson, causando a morte das células nervosas. Ao analisar como, onde e por que esse acúmulo acontece, o trabalho fornece uma visão única de um processo biológico fundamental que leva à doença de Parkinson.

O Parkinson é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa tremores, lentidão dos movimentos, rigidez e pode progredir para causar problemas cognitivos graves. Afeta cerca de 145.000 pessoas no Reino Unido, com esse número esperado para aumentar à medida que mais pessoas vivem mais.

O Parkinson é causado por uma perda de neurônios em partes específicas do cérebro. Nas células nervosas afetadas, uma proteína chamada alfa-sinucleína se dobra e se aglomera em estruturas prejudiciais. Os mecanismos por trás disso ainda não são totalmente compreendidos.

Em seu artigo, publicado na Nature Neuroscience hoje (30 de agosto), os pesquisadores desenvolveram uma nova abordagem sensível para estudar o que acontece com a alfa-sinucleína durante os estágios iniciais da doença.

Usando neurônios derivados de células doadas por pessoas com formas herdadas de Parkinson, bem como de indivíduos saudáveis, a equipe conseguiu visualizar onde, por que e como essa proteína começa a se dobrar e se aglomerar dentro das células nervosas.

A equipe interdisciplinar de neurologistas, químicos e biólogos estruturais descobriu que a alfa-sinucleína entra em contato com as membranas, ou revestimentos, de estruturas dentro das células nervosas. Quando entra em contato com a membrana da mitocôndria, parte da célula responsável pela geração de energia, isso desencadeia o dobramento incorreto e a aglomeração da alfa-sinucleína.

Os aglomerados de proteína então se acumulam pesadamente na superfície das mitocôndrias danificando sua superfície, causando buracos na membrana e interferindo na capacidade das mitocôndrias de criar energia. Eventualmente, isso leva as mitocôndrias a liberar sinais que causam a morte do neurônio.

Embora existam vários subtipos de Parkinson, essa proteína é conhecida por se dobrar e se agrupar em todos os tipos. Quando os neurônios estão saudáveis, as proteínas mal dobradas são constantemente limpas e removidas da célula. Pensa-se que, à medida que as pessoas envelhecem, o processo de remoção desta proteína prejudicial pode abrandar.

Sonia Gandhi, autora principal e líder do grupo sênior do Crick, e professora de neurologia no UCL Queen Square Institute of Neurology, diz: este processo dentro da célula humana.

"Nosso estudo fornece informações sobre o que está acontecendo nos estágios iniciais, quando as proteínas começam a se dobrar, e como elas afetam a saúde da célula. Isso fornece uma peça importante do quebra-cabeça para entender os mecanismos biológicos que conduzem ao Parkinson".

Andrey Abramov, co-autor principal e professor do UCL Queen Square Institute of Neurology acrescenta: "Sabemos há algum tempo que as mitocôndrias são anormais na doença de Parkinson, mas não ficou claro o porquê. induzir danos mitocondriais e causar a morte celular."

Minee Choi, primeiro autor e pesquisador sênior de pós-doutorado no Crick, diz: "Nosso estudo usou neurônios derivados de células retiradas de pessoas com Parkinson, o que significa que os neurônios com os quais trabalhamos tinham a mesma composição e características genéticas das células doentes. em pacientes. Isso significa que podemos estar mais confiantes de que nosso trabalho reflete o que está acontecendo nos neurônios do corpo."

Matthew Horrocks, co-autor principal e professor sênior de Química Biofísica da Universidade de Edimburgo, acrescenta: danos em amostras biológicas extremamente complexas. Nossas descobertas lançam luz sobre os primeiros eventos da doença de Parkinson, processos que só são visíveis usando abordagens de detecção extremamente sensíveis."

O novo método inovador desenvolvido pelos pesquisadores também pode ser usado para estudar como as proteínas se dobram incorretamente em outras doenças neurodegenerativas e tipos de células, incluindo células gliais que estão envolvidas em doenças neurodegenerativas.

A equipe continuará seu trabalho estudando como o dobramento incorreto de proteínas dentro das células afeta a função e a saúde da célula. Usando sua nova abordagem, eles poderão testar novas terapias que visam reduzir o dobramento incorreto de proteínas e ver se essas terapias podem devolver a saúde de uma célula doente. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.

A terapia com cinpanemab não previne a progressão da doença de Parkinson

August 15, 2022 - Cinpanemab therapy does not prevent Parkinson’s disease progression.

Anticorpos anti-Parkinson de ligação à alfa-sinucleína falham em ensaios clínicos

Sonntag, 14. August 2022 - Alpha-Synuclein-bindende Anti-Parkinson-Antikörper scheitern in klinischen Studien.

Ou seja: vacina não.

Translocação de espécies distintas de alfa sinucleína do núcleo para processos neuronais durante a diferenciação neuronal

Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença Creative Commons Attribution que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

12 August 2022 - Translocation of Distinct Alpha Synuclein Species from the Nucleus to Neuronal Processes during Neuronal Differentiation.

Um anticorpo monoclonal pode tratar a doença de Parkinson?

August 3, 2022 - Cinpanemab, um anticorpo monoclonal derivado de humanos para α-sinucleína, falha no estudo randomizado de Parkinson.

As terapias direcionadas à α-sinucleína agregada na doença de Parkinson (DP) têm sido de grande interesse como um potencial modificador terapêutico e da doença. O cinpanemab é um anticorpo monoclonal direcionado ao terminal N derivado de humanos que se liga à α-sinucleína. Os pesquisadores realizaram um estudo de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, de 52 semanas, focado em 357 pacientes com DP inicial que foram randomizados 2:1:2:2 para receber placebo ou doses de cinpanemab de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg, entregues mensalmente. Houve também um período de extensão de tratamento ativo e cego para a dose por até 112 semanas no total. Em 110 dos 118 participantes testados, foi encontrada α-sinucleína indutora de agregação no fluido espinhal. O desfecho primário foi a mudança da linha de base na pontuação total da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society United (MDS-UPDRS) nas semanas 52 e 72.

O estudo foi encerrado na semana 72 com base na falta de eficácia. Em 52 semanas, as alterações no escore MDS-UPDRS foram de 10,8 pontos no grupo controle, 10,5 pontos com 250 mg de cinpanemab, 11,3 pontos com 1250 mg e 10,9 pontos com 3500 mg. Os desfechos secundários, incluindo imagens DaT-SPECT na semana 52, não foram reveladores. Os eventos adversos comuns com cinpanemab incluíram dor de cabeça, nasofaringite e quedas.

COMENTÁRIO
O tratamento com anticorpos para a doença de Parkinson, conforme fornecido neste estudo, pode ser tarde demais para ser eficaz ou não atingir o alvo certo. A formação de oligômeros de α-sinucleína é provavelmente um evento precoce e, portanto, pode não ser um alvo ideal. Os pontos fortes deste estudo foram a inclusão de DP precoce não tratada e a confirmação da agregação de α-sinucleína em muitos participantes. Os dados, no entanto, foram claros que direcionar a α-sinucleína extracelular com um anticorpo direcionado ao N-terminal não retardou a progressão da doença. O campo continua precisando de uma nova abordagem terapêutica “fora da caixa” para abordar a progressão da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jwatch.

Dois ataques e anticorpos monoclonais estão fora de Parkinson precoce?

— A falha de dois agentes em dois ensaios de fase II pode significar o fim de uma via de tratamento

August 3, 2022 - Uma renderização de computador de anticorpos monoclonais.
Ensaios de fase II projetados de forma semelhante de dois produtos biológicos direcionados à alfa-sinucleína frustraram as esperanças de drogas de anticorpos monoclonais modificadores da doença no estágio inicial da doença de Parkinson.

No estudo SPARK, o cinpanemab não atingiu nenhum dos endpoints primários para alteração na soma das pontuações nas partes I, II e III da revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da pontuação total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS), relatou Tien Dam, MD, do desenvolvedor de medicamentos Biogen em Cambridge, Massachusetts, e colegas.

Nenhuma mudança significativa ocorreu da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -0,3 pontos de 236 possíveis no grupo de 250 mg, 0,5 pontos no grupo de 1.250 mg e 0,1 ponto no grupo de 3.500 mg) ou em semana 72 (diferença no início do cinpanemab na linha de base vs semana 52: -0,9, 0,6 e -0,8 pontos, respectivamente).

No estudo PASADENA, o prasinezumabe também não alterou significativamente o mesmo desfecho da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -2,0 pontos no grupo de 1.500 mg e -0,6 pontos no grupo de 4.500 mg), relatou Gennaro Pagano, MD , PhD, do Roche Innovation Center Basel, na Suíça, e colegas. Uma coorte de início tardio produziu resultados igualmente negativos.

O efeito não foi significativo em geral para as medidas de imagem, concluíram ambos os grupos nos estudos publicados juntos no New England Journal of Medicine.

Os resultados foram "mais do que decepcionantes e certamente não têm implicações para a prática atual", observou Alan Whone, PhD, da Universidade de Bristol e Southmead Hospital em Bristol, Inglaterra, em um editorial de acompanhamento.

“Os dados negativos aparentemente não impediram o patrocinador do PASADENA de iniciar um estudo de fase 2b, embora pareça provável que a evidência agregada marque o fim do caminho para anticorpos monoclonais no tratamento da doença de Parkinson inicial”, escreveu ele.

A Biogen anunciou que estava descontinuando o desenvolvimento de cinpanemab.

Ambos os agentes investigacionais têm como alvo a forma agregada da proteína alfa-sinucleína, considerada a principal culpada na patogênese da doença de Parkinson. Ambos são um anticorpo monoclonal humanizado que se liga seletivamente à alfa-sinucleína agregada, que o prasinezumab agarra no C-terminal da proteína e o cinpanemab no N-terminal.

O prasinezumab teve um benefício significativo em um desfecho secundário - progressão mais lenta com a dose mais baixa na parte III do MDS-UPDRS, refletindo o exame motor conduzido pelo médico, observou o grupo de Pagano.

Whone advertiu que os desfechos secundários não foram corrigidos para comparações múltiplas, "e, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada deles".

"Ainda assim, isso não deve descartar as possibilidades de que o sucesso ainda possa ser alcançado com os mesmos ou semelhantes agentes na doença de Parkinson prodrômica ou em formas genéticas do distúrbio ou que mecanismos alternativos para afetar a alfa-sinucleína agregada possam ser benéficos", escreveu ele.

Uma questão maior que Whone levantou é se a "lamentável falta de realização" dos agentes modificadores da doença para a doença de Parkinson se deve a pesquisas pré-clínicas enganosas, projetos de ensaios clínicos atuais que entregam erros do tipo II ou ambos.

"Para PASADENA e o estudo SPARK, parece que a primeira explicação é mais provável, mas a última continua sendo possível; se for verdade, isso pode implicar que as medidas de resultado devem ser mais sofisticadas e passar para a era digital", escreveu ele.

O SPARK incluiu 357 pacientes com doença de Parkinson inicial randomizados para placebo IV ou cinpanemab na dose de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas, seguido por um período de extensão sem dose de tratamento ativo por até 112 semanas .

O estudo PASADENA envolveu 316 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial randomizados para receber placebo IV ou prasinezumabe na dose de 1.500 mg ou 4.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas. A parte 2 do estudo envolveu uma coorte de início tardio recebendo placebo nas primeiras 52 semanas que mudou para prasinezumabe na dose de 1.500 ou 4.500 mg das semanas 56 a 104.

Ambos os ensaios envolveram pacientes na América do Norte e na Europa, com a adição de Israel no SPARK.

Apesar dos resultados negativos, escreveu Whone, "se alguém quiser tentar novamente do zero - e ainda é possível que haja um atraso temporal entre a eliminação da alfa-sinucleína agregada e a preservação neuronal e que uma duração consideravelmente maior do teste pode ser mais bem sucedido - ambos os agentes pareciam ser relativamente seguros e não suscitaram preocupações de imunogenicidade". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medpagetoday.

Oportunidades e desafios da alfa-sinucleína como um potencial biomarcador para a doença de Parkinson e outras sinucleinopatias

22 July 2022 - Resumo - A doença de Parkinson (DP), a segunda doença neurodegenerativa progressiva mais comum, desenvolve-se e progride por 10 a 15 anos antes que os sintomas diagnósticos clínicos da doença se manifestem. Além disso, vários aspectos da patologia da DP se sobrepõem a outras doenças neurodegenerativas (NDDs) ligadas à agregação de alfa-sinucleína (aSyn), também chamadas de sinucleinopatias. Portanto, há uma necessidade urgente de descobrir e validar marcadores diagnósticos e prognósticos precoces que reflitam a fisiopatologia da doença, progressão, gravidade e diferenças potenciais nos mecanismos da doença entre DP e outros NDDs. A estreita associação entre aSyn e o desenvolvimento de patologia em sinucleinopatias, juntamente com a identificação de espécies de aSyn em fluidos biológicos, levou a um crescente interesse em espécies de aSyn como potenciais biomarcadores para diagnóstico precoce de DP e diferenciá-lo de outras sinucleinopatias. Nesta revisão, nós (1) fornecemos uma visão geral do progresso em direção ao mapeamento da distribuição de espécies aSyn no cérebro, tecidos periféricos e fluidos biológicos; (2) apresentar análise comparativa e crítica de estudos anteriores que mediram aSyn total, bem como outras espécies, como formas modificadas e agregadas de aSyn em diferentes fluidos biológicos; e (3) destacar lacunas e desafios conceituais e técnicos que podem dificultar o desenvolvimento e validação de biomarcadores aSyn confiáveis; e (4) delinear uma série de recomendações para enfrentar esses desafios. Finalmente, propomos uma abordagem combinada de biomarcadores baseada na integração de características bioquímicas, de agregação e estrutura de aSyn, além de outros biomarcadores de neurodegeneração. Acreditamos que capturar a diversidade de espécies de aSyn é essencial para desenvolver ensaios e diagnósticos robustos para detecção precoce, estratificação de pacientes, monitoramento da progressão da doença e diferenciação entre sinucleinopatias. Isso pode transformar o design e a implementação de ensaios clínicos, acelerar o desenvolvimento de novas terapias e melhorar as decisões clínicas e as estratégias de tratamento.

Introdução
A doença de Parkinson (DP) é uma das doenças neurodegenerativas (NDDs) mais progressivas, com uma taxa de prevalência mundial de ~1-4% em pessoas com mais de 60 anos1. Espera-se que a incidência da DP aumente como resultado da maior expectativa de vida2. A DP é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos e pela deposição de alfa-sinucleína agregada (aSyn) em inclusões intracelulares que se acumulam na forma de corpos de Lewy (LBs) nos corpos celulares e neuritos de Lewy (LNs) nos axônios e dendritos3. Até o momento, o diagnóstico clínico da DP tem sido baseado em características motoras, juntamente com sintomas não motores, como características psiquiátricas e autonômicas e distúrbios do sono4,5,6,7. A detecção da patologia aSyn no cérebro post-mortem continua a ser o principal meio de chegar a um diagnóstico conclusivo, muitas vezes revelando que casos significativos de DP foram diagnosticados erroneamente8. Como o diagnóstico de DP se baseia em sintomas clínicos que se manifestam apenas após uma perda substancial e irreversível de neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN), há uma necessidade urgente de identificar biomarcadores específicos de DP que permitam o diagnóstico no início e/ou estágios iniciais da doença9. Além disso, dada a sobreposição clínica e neuropatológica entre DP e outras sinucleinopatias (por exemplo, demência com corpos de Lewy (DLB) e atrofia de múltiplos sistemas (MSA)), há também a necessidade de biomarcadores que permitam a diferenciação entre sinucleinopatias. A descoberta de marcadores diagnósticos e prognósticos precoces que refletem a fisiopatologia, progressão e gravidade da doença e refletem diferenças potenciais nos mecanismos da doença são de suma importância e são uma grande promessa para melhorar o desenho de ensaios clínicos e o desenvolvimento de novas ferramentas e terapias de diagnóstico específicas da doença para DP e outras sinucleinopatias. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.