Um médico-cientista investigou a doença de Parkinson por
mais de 30 anos. Agora ele a tem.
4 MAY 2023 - VÁRIOS
ANOS ATRÁS, Tim Greenamyre, um neurocientista e médico que dirige o
Instituto Pittsburgh para Doenças Neurodegenerativas da Universidade
de Pittsburgh (Pitt), começou a notar sintomas inquietantes em seu
próprio corpo. Ele não conseguia cheirar as coisas. Ele estava
constipado. Ele estava gritando e chutando em seu sono. Seu braço
esquerdo não balançava quando ele andava.
Em julho de 2021,
Greenamyre procurou um colega neurologista para confirmar o
diagnóstico que já suspeitava. Ele sofria de Parkinson, doença que
tem se dedicado a tratar e tentar curar. Ao longo de sua longa e
produtiva carreira, o homem de 67 anos não apenas conquistou a
admiração de seus pacientes e colegas clínicos, mas também
desenvolveu um modelo animal amplamente utilizado de Parkinson e
contribuiu com informações importantes sobre os gatilhos
ambientais. Esse trabalho o expôs a produtos químicos que induzem
doenças em roedores, um possível fator de sua própria doença.
“A
ironia é óbvia”, diz Greenamyre, um homem tímido com um senso de
humor seco e uma propensão para piadas práticas que, para o olho
inexperiente, mostra poucos ou nenhum sinal da doença. (Por
enquanto, diz ele, a medicação está ajudando.)
Para os
colegas, a notícia foi chocante e de partir o coração. “Fiquei
tão profundamente afetado que não consegui responder
imediatamente”, diz Laurie Sanders, uma neurocientista que estuda
Parkinson na Duke University School of Medicine e é ex-pós-doutora
de Greenamyre. “Tudo o que eu realmente queria fazer era dirigir
até Pittsburgh e dar um abraço nele.”
Quase todos os cerca
de 200 pacientes de Greenamyre com Parkinson, alguns dos quais ele
cuida há mais de uma década, saberão de seu diagnóstico neste
artigo, no qual ele relutantemente torna sua condição pública
porque está se tornando objeto de rumores. Ele teme que isso os
distraia. “Quero que os visitantes se concentrem neles, não em
mim”, diz ele.
Para agravar a ironia, o diagnóstico de
Greenamyre chega em um momento de novo otimismo entre os
pesquisadores de Parkinson, que acreditam que podem finalmente estar
se aproximando de tratamentos que podem retardar ou interromper a
progressão da segunda doença neurodegenerativa mais comum depois do
Alzheimer. A doença de Parkinson afeta cerca de 1 milhão de pessoas
nos Estados Unidos, com quase 90.000 novos casos diagnosticados a
cada ano. Globalmente, mais de 8,5 milhões de pessoas têm a doença,
que é a doença neurológica que mais cresce no mundo, de acordo com
uma estimativa.
Os sintomas motores clássicos da doença de
Parkinson, descritos em 1817 pelo cirurgião inglês James Parkinson,
resultam da degeneração das células produtoras do neurotransmissor
dopamina na substância negra, área do mesencéfalo envolvida no
controle do movimento. Isso causa uma variedade de sintomas,
incluindo, mais comumente, tremores, rigidez muscular e problemas de
equilíbrio e coordenação. À medida que a doença avança, as
pessoas podem ter dificuldade para falar e iniciar movimentos. Mais
tarde, muitos desenvolvem demência. O Parkinson em si não mata, mas
suas complicações, principalmente a pneumonia por aspiração
devido à dificuldade de engolir, geralmente matam.
A
dopamina, administrada em uma combinação oral de levodopa (L-Dopa)
e carbidopa, tem sido a terapia de primeira linha desde que foi
aprovada nos EUA. na década de 1970, embora permaneça indisponível
ou inacessível para muitos globalmente. A droga melhora os sintomas
motores, mas com o tempo começa a desaparecer mais rapidamente e, às
vezes, efeitos colaterais intoleráveis - incluindo movimentos
involuntários e espasmódicos chamados discinesia - freqüentemente
se desenvolvem. Cinquenta anos depois, o fracasso da ciência em
produzir uma terapia que interrompa a doença em vez de direcionar
seus sintomas tem sido doloroso e frustrante para os pacientes e suas
famílias.
Mas agora, "estamos em um ponto de inflexão",
diz Todd Sherer, um neurocientista e ex-pós-doutorado de Greenamyre
que dirigiu a Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson
até 2021 e agora é seu diretor de missão. Esse otimismo é fruto
de décadas de pesquisas, aceleradas pelas revelações, a partir de
1997, de mutações genéticas ligadas à doença. Essas descobertas
abriram as portas para que cientistas, incluindo Greenamyre,
investigassem os mecanismos moleculares da doença, resultando em uma
enxurrada de publicações (veja o gráfico - na fonte). O novo conhecimento,
por sua vez, permitiu que as empresas desenvolvessem medicamentos e
outras terapias experimentais que visam retardar, parar ou mesmo
prevenir a doença (ver gráfico - na fonte). Hoje essas terapias estão
entrando em ensaios clínicos em um ritmo impressionante.
“Houve
uma mudança porque estamos entendendo melhor a doença e os alvos”,
diz Sanders, observando que mais de 50 ensaios clínicos atacando as
raízes da doença estão em andamento. É um aumento extraordinário,
diz ela, em relação ao punhado que estava em andamento quando ela
começou na área, 15 anos atrás.
Apesar desses sinais
esperançosos, os avanços antecipados podem chegar tarde demais para
Greenamyre e seus pacientes com Parkinson. No momento em que a doença
é diagnosticada por meio de uma mão trêmula ou um pé arrastando,
acredita-se que ela esteja ativa há décadas, causando os sintomas
mais silenciosos, como constipação e perda do olfato que Greenamyre
experimentou - e destruindo cerca de metade da neurônios produtores
de dopamina na substância negra. Mas Greenamyre continua determinado
a acabar com a doença.
"Não há um bom momento para ser
diagnosticado com a doença de Parkinson", disse ele no outono
passado, quando ganhou um prêmio de US$ 100.000 pela liderança em
pesquisa da fundação Fox. “Mas este é o melhor momento da
história para ser diagnosticado com a doença de
Parkinson.”
GREENAMYRE CRESCEU no Condado de Westchester, em
Nova York, filho de um engenheiro químico e de uma dona de casa. Na
faculdade de medicina da Universidade de Michigan, uma de suas
primeiras professoras foi a médica Anne Buckingham Young, uma
entusiasmada nova professora assistente que Greenamyre lembra como
uma “força da natureza”. Como Young descreveu seu Ph.D. trabalho
iluminando como o veneno estricnina exerce seus efeitos nos
receptores para o neurotransmissor glicina na medula espinhal,
Greenamyre ficou extasiado. “Achei muito legal o espaço em que ela
estava, onde ela poderia falar sobre mecanismos farmacológicos e
fisiológicos básicos que têm implicações clínicas”, diz ele.
Ele se juntou ao laboratório dela e desenvolveu uma técnica para
visualizar os receptores de neurotransmissores no cérebro, que ele e
Young usaram para investigar os mecanismos das doenças de Alzheimer
e Huntington. Ele ganhou tanto um M.D. e Ph.D., e em 1990, quando
começou a administrar seu próprio laboratório e a atender
pacientes em uma clínica de distúrbios do movimento de alto nível
na Universidade de Rochester, ele foi co-autor de 20 artigos, dois
deles na Science.
Ele também começou a estudar a doença de
Parkinson. Como outros na área, ele foi inspirado por um artigo da
Science de 1983 que descrevia um grupo surpreendente de jovens com
Parkinson de início súbito que apareceram em hospitais do norte da
Califórnia. Todos haviam ingerido uma droga de rua contaminada com
uma substância química chamada MPTP. Seu metabólito tóxico, MPP+,
destruiu os neurônios dopaminérgicos na substância negra, e os
cientistas logo mostraram que o MPP+ atua e inibe o complexo I, a
primeira enzima em uma cadeia bioquímica crucial que converte
alimentos em energia nas mitocôndrias, as minúsculas usinas de
força dentro das células. . Foi uma pista tentadora de que o dano
mitocondrial pode desempenhar um papel na doença.
Greenamyre
e outros sabiam que o MPP+ não era o único inibidor do complexo I.
Havia muitos, incluindo alguns produtos químicos que os estudos
estavam começando a implicar na doença de Parkinson. Mas o inibidor
clássico dessa enzima mitocondrial vital era um pesticida usado por
horticultores domésticos chamado rotenona.
A rotenona era
considerada um inseticida "orgânico" porque era derivada
das raízes de certas plantas; As pessoas também o usavam para matar
pulgas e carrapatos em seus animais de estimação, e as agências de
vida selvagem o usavam para controlar populações de peixes
invasores. Mas para Greenamyre, era uma maneira de desvendar os
mistérios do Parkinson. Em 1990, ele começou a usar rotenona
radiomarcada, uma substância química que adora gordura e atravessa
facilmente as membranas biológicas, incluindo a barreira
hematoencefálica, para mapear localizações no cérebro do complexo
I.
Na mesma época, vários laboratórios encontraram
evidências em amostras cerebrais pós-morte, bem como em plaquetas
de pacientes, de que pessoas com doença de Parkinson apresentavam
atividade defeituosa do complexo I em suas mitocôndrias. Greenamyre
percebeu que poderia imitar a doença em ratos expondo-os à
rotenona. Ele esperava que o produto químico adicionasse
mitocôndrias em todos os órgãos. E aconteceu. Mas teve efeitos
tóxicos descomunais em apenas um tipo de célula.
Em 2000, Greenamyre,
que na época estava na Emory University, e sua equipe publicaram um
artigo seminal na Nature Neuroscience. Eles relataram que dar aos
ratos uma infusão intravenosa crônica de rotenona destruiu
seletivamente os mesmos neurônios produtores de dopamina na
substância negra que degeneram em pacientes com Parkinson. Além
disso, os neurônios sobreviventes continham fibrilas, ou fios
minúsculos, da proteína alfa-sinucleína, agregadas em aglomerados.
Essas agregações se assemelhavam muito a estruturas chamadas corpos
de Lewy, que são uma assinatura do Parkinson no cérebro humano.
Além disso, os ratos desenvolveram sintomas parkinsonianos:
movimentos instáveis e posturas curvadas, patas trêmulas e rigidez
severa.
O trabalho deu aos pesquisadores o primeiro modelo
animal que capturou tanto os sintomas motores clássicos quanto a
patologia característica da doença. Também aumentou as suspeitas
de que a rotenona e outros pesticidas poderiam desencadear o Parkinson.
HOJE, GREENAMYRE se pergunta se suas décadas de
pesquisa com rotenona e compostos semelhantes podem ter causado sua
doença. “Como não sabíamos tanto, não fomos tão cuidadosos”,
diz ele. “E eu fui exposto a coisas, e particularmente rotenona,
bastante.”
É fevereiro e Greenamyre está refletindo em voz
alta sobre uma tigela de almoço com arroz, espinafre e queijo de
cabra em seu escritório iluminado pelo sol, que fica ao lado de seu
laboratório no coração do campus médico de Pitt no centro da
cidade. Ele acabou de chegar de uma reunião de laboratório onde a
neurocientista Emily Rocha, uma ex-pós-doutora, apresentou um
desafio complicado que ela encontrou em sua pesquisa e uma parada
para examinar algumas imagens recém-coletadas de neurônios
dopaminérgicos com o estudante de pós-graduação Matthew Keeney.
Ex-alunos de pós-graduação e pós-doutorandos dizem que Greenamyre
tem um estilo de orientação encorajador, mas não participativo.
“Ele tinha uma grande capacidade de deixar você explorar, mas
sabia quando puxá-lo de volta quando você estava caindo na toca do
coelho”, lembra Sherer.
Durante o almoço, Greenamyre
explica que a rotenona deve ser dissolvida em um solvente como
dimetil sulfóxido (DMSO) para fazer uma solução infusível. Essa
solução derramava em suas luvas de vez em quando, e “o DMSO passa
direto pelas luvas e entra na sua pele e direto na sua pele”. Ele
não deu muita importância na época, diz ele, porque ele e seus
colegas realmente não achavam que havia muito perigo. “Até que
fizemos uma pequena pesquisa sobre isso”, acrescenta ele. (Um
estudo epidemiológico de alta qualidade publicado em 2011 associou o
uso de rotenona a um aumento de 2,5 vezes no risco de desenvolver a
doença de Parkinson em agricultores e seus cônjuges.)
Se a
rotenona desempenhou um papel na causa da doença de Greenamyre,
provavelmente se somou às vulnerabilidades genéticas subjacentes.
Ele é um dos 90% das pessoas com a chamada doença idiopática: seu
Parkinson não tem causa genética clara, mas quase certamente
resulta de alguma combinação de suscetibilidades genéticas mal
definidas e gatilhos ambientais. Greenamyre, por exemplo, já teve
cabelos ruivos, que estudos epidemiológicos associaram a um risco
elevado de Parkinson. (Por que isso pode ser não é
compreendido.)
Cerca de 10% dos casos de Parkinson, no
entanto, são claramente devidos a mutações em genes específicos.
Depois que uma publicação da Science em 1997 identificou o primeiro
deles, no gene da alfassinucleína, muitos cientistas se concentraram
nos genes e apenas nos genes. Logo eles descobriram mais mutações
herdadas – em genes que codificam uma proteína chamada Parkin, uma
enzima chamada LRRK2 e outra enzima, a glucocerebrosidase. Os
pesquisadores começaram a detalhar como os genes mutantes estavam
causando seus danos.
Essas descobertas coincidiram com um
período complicado na vida pessoal de Greenamyre. Um divórcio
difícil levou à sua mudança de Emory para Pitt em 2004. Ele também
enfrentou problemas de financiamento. O principal financiador de
Greenamyre na época, a Fundação Picower, havia investido dezenas
de milhões com Bernie Madoff, o notório operador do esquema Ponzi;
estava tudo perdido. “Qualquer coisa acima de US$ 20 é bem-vinda”,
disse Greenamyre ao Neurology Today em 2009, quando perguntado como
ele manteria seu laboratório de 13 membros funcionando.
Apesar
desses obstáculos, Greenamyre passou os últimos 20 anos tentando
definir os mecanismos críticos que destroem os neurônios no
Parkinson, em vez de perseguir novos genes causadores como muitos
outros fizeram. Ele se concentrou na complicada dança entre os genes
e o meio ambiente, com ênfase em pesticidas e solventes que
interagem com os principais genes associados ao Parkinson.
Nos
últimos anos, Greenamyre se concentrou em LRRK2 (pronuncia-se
“lark 2”), que significa leucine-rich repeat kinase 2. A
enzima que ele codifica é um controlador mestre de tráfego,
regulando o movimento de proteínas e compartimentos chamados
vesículas dentro células. Várias mutações no gene colocam a
atividade da enzima em overdrive. Isso acaba prejudicando a função
dos lisossomos, os coletores de lixo celular que degradam proteínas
indesejadas, e acredita-se que o dano contribua para a doença.
“Estes foram os
primeiros dados em tecidos reais de pacientes demonstrando … em
pacientes com doença de Parkinson idiopática que eles têm aumento
da atividade da quinase LRRK2”, diz Carole Ho, diretora médica e
chefe de desenvolvimento da Denali Therapeutics.
O artigo
sugere fortemente que a inibição dessa atividade pode ajudar muitos
pacientes – e não apenas os 3% a 4% que abrigam mutações LRRK2
herdadas. Em ratos que receberam rotenona, descobriram os
pesquisadores, um inibidor de LRRK2 bloqueou todos os eventos
anormais normalmente causados pelo pesticida. A descoberta deu
um novo impulso aos esforços das empresas para testar os inibidores
LRRK2 em pessoas; O candidato de Denali é o mais adiantado. Ela fez
parceria com a Biogen, que agora está registrando mais de 1.000
pacientes com Parkinson com e sem mutações LRRK2 para ver se um
inibidor da enzima retarda a progressão da doença.
Laboratórios
e ensaios clínicos em todo o mundo estão buscando outras drogas,
terapia genética e células-tronco para substituir os neurônios
dopaminérgicos perdidos. Alguns alvos demonstraram culpados
biológicos, por exemplo, aumentando a atividade da enzima
glucocerebrosidase, que pode ser suprimida na doença de Parkinson,
ou bloqueando a agregação de alfa-sinucleína tóxica. Outros visam
dar munição geral ao cérebro, como ferramentas farmacológicas
para melhor reparo e manutenção dos neurônios
dopaminérgicos.
Houve decepções iniciais. Em 2021 e 2022,
respectivamente, a Biogen e a AbbVie encerraram os ensaios clínicos
de anticorpos que atacam a alfassinucleína. A Roche e a Prothena
Biosciences estão avançando, apesar dos resultados igualmente
decepcionantes dos testes no verão passado, mostrando que seu
anticorpo monoclonal, prasinezumab, não teve impacto significativo
na progressão da doença.
Muitos pesquisadores esperam que
essas falhas visíveis se tornem mais raras. A biologia subjacente do
Parkinson varia amplamente entre os subconjuntos de pacientes, e
esforços estão em andamento para combinar as pessoas certas com os
testes certos, para que cada terapia seja testada naqueles com maior
probabilidade de responder a ela.
Identificar pessoas em risco
muito antes de os sintomas motores aparecerem também pode ajudar.
Anticorpos para alfa-sinucleína ainda podem funcionar, por exemplo,
se administrados cedo o suficiente, antes da extensa perda de
neurônios. A fundação Fox está realizando um grande estudo de
longo prazo em busca de marcadores de imagem, biológicos e genéticos
que possam detectar pessoas nos estágios iniciais da doença. Esse
estudo produziu resultados marcantes no mês passado: um relatório
no The Lancet Neurology descobriu que um teste de punção lombar
para alfassinucleína mal dobrada no fluido que banha a medula
espinhal diagnosticou com precisão o Parkinson em 88% das vezes,
inclusive identificando-o antes que as pessoas começassem a ter
sintomas motores. Embora a capacidade de invasão do teste torne
improvável seu uso rotineiro, será uma ferramenta valiosa para
selecionar pacientes para ensaios clínicos e investigar a biologia
da doença, dizem os cientistas. E um exame de sangue semelhante, se
os resultados iniciais promissores confirmarem, pode estar disponível
no momento em que as terapias estiverem prontas para tratar a doença
em estágio inicial.
DEPOIS DE MESES se preocupando com sua
própria falta de olfato e outros sintomas, Greenamyre finalmente
recorreu a um colega de confiança, Edward Burton, um neurologista de
Pitt e neurocientista que estuda o Parkinson. Burton diz que
às vezes fica sobrecarregado com seu treinamento; ele analisa as
pessoas sem querer, com um olhar habilmente atento às mais sutis
anormalidades do movimento.
No verão de 2019, Burton estava
voltando de uma Conferência de Pesquisa Gordon sobre a Doença de
Parkinson presidida por Greenamyre, e a dupla estava sentada no
saguão de um aeroporto. Alguém mais fez uma pergunta a Greenamyre,
e Burton pensou que a cabeça de seu amigo se voltou para o
questionador um pouco devagar demais.
Logo depois, a pandemia
de COVID-19 desceu e Burton não viu seu colega por quase 2 anos.
Então, em julho de 2021, quando os dois homens estavam de volta ao
laboratório e à clínica, Greenamyre pediu a Burton que se
encontrasse confidencialmente com ele.
“Ele estava
claramente muito preocupado”, lembra Burton. (Greenamyre deu
permissão a Burton para discutir seu caso para este artigo). RBD é
um sintoma precoce da doença de Parkinson, mas também pode ser um
prenúncio de doenças neurodegenerativas mais raras e rapidamente
progressivas.
Burton ouviu
atentamente o relato de seu amigo sobre seus sintomas e, em seguida,
aplicou-lhe os mesmos testes motores que Greenamyre havia aplicado a
seus próprios pacientes inúmeras vezes. Quando Greenamyre tentou
abrir e fechar rapidamente seus dedos indicadores e polegares, sua
mão esquerda falhou sutilmente. Burton já havia notado em passagens
casuais no corredor que o andar de seu colega era assimétrico; ele
não estava balançando o braço esquerdo como fazia com o
direito.
“Por ser alguém de quem gosto muito e respeito
muito, examiná-lo, cada sinal físico era como ter meu estômago
arrancado”, lembra Burton.
Os sintomas de Greenamyre e a
lenta progressão de sua doença levaram Burton a concluir que
provavelmente era Parkinson e não algo ainda pior. Ele iniciou a
terapia com dopamina para Greenamyre e seus sintomas melhoraram
rapidamente, confirmando o diagnóstico.
“Houve alguma
lentidão. E isso mudou totalmente”, lembra a parceira de
Greenamyre, a neurocientista Teresa Hastings, de Pitt. “Toda a
postura dele pareceu mudar quando ele começou a tomar L-Dopa. É
como se seus músculos estivessem ajustados.”
Quando a
entrevista terminou naquele dia de verão de 2021, Greenamyre
estendeu a mão para apertar a mão de Burton. “Ele me agradeceu
por avaliá-lo”, diz Burton. “Tim realmente lidou com isso com
dignidade e desenvoltura.”
EM UM INTERVALO entre os
pacientes em fevereiro, o tipicamente reservado Greenamyre admitiu
algumas preocupações sobre o que vem a seguir. “Quando tenho
alguma sensação estranha ou algo assim - você sabe, todo mundo tem
essas coisas. Mas agora você se pergunta se isso faz parte da
doença... um formigamento aqui ou ali.”
Ainda assim, ele
continua otimista, como quando seu paciente Hannan perguntou se uma
terapia melhor estava finalmente surgindo. “Acho que estamos
chegando ao cerne da questão. Mas não está pronto para o horário
nobre”, disse Greenamyre. “As coisas estão um pouco além do
horizonte.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo.
Fonte: Science.
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